Opiorphin Tablet

Opiorphin je lineárny peptid s malou molekulou zložený z 5 aminokyselín, so striedajúcimi sa polárnymi a hydrofóbnymi zvyškami, ktoré mu poskytujú silnú rozpustnosť vo vode, vysokú priepustnosť tkanivami a silnú špecifickosť inhibície enzýmov. Ako endogénny aktívny peptid je kódovaný hlavne génmi PROL1 a hSMR3A/B a exprimovaný v kľúčových oblastiach, ako sú slinné žľazy (submandibulárna žľaza/príušná žľaza, koncentrácia 1-5 μM), cerebrospinálny mok, krv, vaskulárny endotel, hypotalamus, hypofýza, nádor nadobličiek a nadobličky. Je to hlavný mediátor spájajúci sieť neuroendokrinných kardiovaskulárnych nádorov.

Inhibícia NEP: NEP je peptidáza závislá na iónoch zinku na povrchu bunkovej membrány, široko distribuovaná vo vaskulárnom endoteli, hladkých svaloch a nádorových bunkách, zodpovedná za degradáciu enkefalínu, substancie P, vazoaktívneho črevného peptidu (VIP) a peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (CGRP). Opiorphin inhibuje NEP pri IC50 33 μM, čím blokuje degradáciu týchto vazoaktívnych peptidov a predlžuje ich polčas-(2-5 minút na viac ako 30 minút).
Inhibícia APN: APN je členom rodiny aminopeptidáz, distribuovaný v hladkom svalstve ciev, imunitných bunkách a nádorových bunkách. Prednostne degraduje N-koncové aminokyseliny enkefalínu, angiotenzínu II a chemokínov. Opiorphin inhibuje APN s IC5₀ 65 μM, ďalej stabilizuje endogénne aktívne peptidy a zosilňuje vaskulárnu reguláciu a protinádorové signály.

Opiorfín sa neviaže priamo na opioidné receptory, ale namiesto toho aktivuje μ/δ/κ - opioidné receptory prostredníctvom duálnej inhibície NEP/APN → obohatenie endogénnym enkefalínom → aktivácia, pričom reguluje dráhy, ako sú NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, VEGF, ktoré sú závislé od „troch opioidných+ regulačných funkcií receptora“ vazodilatáciu, supresiu nádorov a imunitnú reguláciu.

Dráha závislá od opioidných receptorov: Enkefalín nepretržite aktivuje μ/δ - receptory endotelu/hladkého svalstva → podporuje uvoľňovanie NO, znižuje intracelulárny Ca ² ⁺, aktivuje kanály KATP → vazodilatácia; Aktivácia kappa receptorov nádorových/imunitných buniek → inhibuje VEGF, znižuje proliferáciu a zvyšuje imunitu.
Neopioidná dráha: priamo inhibuje NEP/APN → znižuje produkciu angiotenzínu II, blokuje degradáciu chemokínov, inhibuje uvoľňovanie zápalových cytokínov → zlepšuje vaskulárnu remodeláciu, inhibuje metastázy nádoru a zmierňuje zápalové mikroprostredie.

Vazodilatačný účinoktableta ópiorfínuje tkanivovo{0}}špecifické (prednostne dilatujúce periférne/viscerálne malé krvné cievy, koronárne artérie a pľúcne artérie), závislé od dávky-a dlho{2}}trvajúce (2-3 hodiny), so základnými mechanizmami pokrývajúcimi štyri dimenzie: endoteliálne závislá vazodilatácia, priama regulácia hladkého svalstva, vazodilatácia a inhibícia nervového systému.

Endoteliálna závislá relaxácia (jadro): opiorfín → inhibícia NEP/APN → obohatenie enkefalínom → aktivácia endotelových μ/δ - opioidných receptorov → aktivácia eNOS, podpora syntézy a uvoľňovania NO → difúzia NO do hladkého svalstva → aktivácia guanylátcyklázy → zvýšenie cGMP2 → intracelulárna relaxácia Ca2eff⁺ vazodilatácia; NO súčasne inhibuje agregáciu krvných doštičiek, proliferáciu hladkého svalstva, apoptózu endotelu a chráni vaskulárny endotel.
Priama relaxácia hladkého svalstva: Opiorphin priamo inhibuje Ca ² ⁺ kanály hladkého svalu L-typu → znižuje prítok Ca ² ⁺; Aktivácia KATP kanálov → K+ eflux → Hyperpolarizácia bunkovej membrány → Inhibícia kontrakcie hladkého svalstva a vazodilatácie; Tento účinok nezávisí od endotelu a je stále účinný na odstránenie endotelu z krvných ciev.

Neuromodulácia a relaxácia: inhibícia NEP → akumulácia CGRP a VIP → aktivácia perivaskulárnych nervových zakončení → uvoľnenie peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu- a vazoaktívneho intestinálneho peptidu → vazodilatácia krvných ciev; Súčasná inhibícia hyperaktivácie sympatiku → zníženie uvoľňovania norepinefrínu → zníženie cievneho tonusu.
Inhibícia renín-angiotenzínového systému (RAS): inhibícia APN → zvýšená degradácia a znížená produkcia angiotenzínu Ⅱ → blokovanie aktivácie AT1 receptora → inhibícia vazokonstrikcie, zníženie sekrécie aldosterónu, zlepšenie retencie vody a sodíka → zníženie krvného tlaku a vaskulárnej remodelácie.

Vazodilatačný účinok opiorphinu má kľúčové výhody pri fyziologickej regulácii, ischemických ochoreniach, hypertenzii a nádorovej mikrocirkulácii s trojnásobnými hodnotami akútnej vazodilatácie, dlhodobej-ochrany ciev a optimalizácie mikrocirkulácie.
Dilatácia periférnych ciev: zlepšuje mikrocirkuláciu končatín, zmierňuje mechanizmus ischémie: uprednostňuje rozšírenie kože, svalov a malých tepien/kapilár v končatinách → znižuje periférny odpor, zvyšuje prekrvenie končatín a zlepšuje zásobovanie tkaniva kyslíkom;

Inhibujú agregáciu krvných doštičiek, adhéziu červených krviniek, znižujú viskozitu krvi a zabraňujú tvorbe mikrotrombov. Terapeutický účinok: Model ischémie zadnej končatiny potkana, Opiorphin (10 μg/kg, subkutánna injekcia, raz denne, 2 týždne) → prietok krvi zadnou končatinou sa zvýšil o 80 %, hustota kapilár sa zvýšila o 50 % a miera nekrózy ischemického tkaniva sa znížila o 60 %; Pri cukrovke môže výrazne zlepšiť ischémiu končatín, Raynaudovu chorobu a obliterujúcu artériosklerózu.

Dilatácia koronárnych/pulmonálnych artérií: chráni myokard, zlepšuje mechanizmus pľúcnej cirkulácie: rozširuje malé koronárne cievy → zvyšuje prekrvenie myokardu, zlepšuje zásobovanie myokardu kyslíkom, zmierňuje ischémiu myokardu; Rozšírenie pľúcnej tepny → zníženie tlaku v pľúcnici, zmiernenie zaťaženia pravého srdca a zlepšenie pľúcnej cirkulácie; Inhibovať apoptózu buniek myokardu, zmierniť fibrózu myokardu → chrániť funkciu myokardu. Terapeutický účinok: Reperfúzny-model ischémie myokardu u potkanov, Opiorphin (5 μg/kg, intravenózna injekcia) → zmenšená plocha infarktu myokardu o 40 %, enzýmy myokardu (CK-MB, LDH) o 50 % a výskyt arytmií o 70 %; Má potenciálnu terapeutickú hodnotu pre koronárnu chorobu srdca, angínu pectoris a pľúcnu hypertenziu.

Rozšírenie viscerálnych krvných ciev: zlepšuje mikrocirkuláciu v pečeni, obličkách a črevách, chráni orgánové mechanizmy: rozširuje malé cievy v pečeni, obličkách a črevách → zvyšuje prekrvenie orgánov, zlepšuje odstraňovanie metabolického odpadu a chráni funkciu orgánov; Inhibovať renálnu fibrózu a poškodenie črevnej sliznice → zmierniť orgánové patologické poškodenie. Terapeutický účinok: Model renálnej ischémie u potkanov, Opiorphin → prietok krvi obličkami sa zvýšil o 60 %, hladina kreatinínu/močovinového dusíka v krvi sa znížila o 40 % a miera renálnej tubulárnej nekrózy sa znížila o 50 %; Má pomocný zlepšovací účinok pri ischémii pečene a obličiek, cirhóze a syndróme dráždivého čreva.

Regulácia mikrocirkulácie nádoru: „Normalizácia“ krvných ciev a zlepšenie mechanizmu perfúzie chemoterapie: Nízka dávka Opiorphinu môže „normalizovať“ abnormálne krvné cievy nádoru (znížiť tortuozitu, znížiť permeabilitu, zlepšiť prietok krvi) → zvýšiť perfúziu chemoterapeutických liekov, znížiť extravazáciu liekov a zlepšiť účinnosť chemoterapie; Vysoké dávky inhibujú angiogenézu nádoru, znižujú zásobovanie krvou a potláčajú rast nádoru. Terapeutický účinok: Lewisov model rakoviny pľúc u myší, nízka-dávka Opiorphin+cisplatina → koncentrácia liečiva v nádore sa zvýšila trojnásobne, objem nádoru sa znížil o 70 % (samotná cisplatina o 40 %) a počet metastáz v pľúcach sa znížil o 60 %.