4,6-Dichlór-2-metylpyrimidín CAS 1780-26-3

1. Kľúčový medziprodukt antihypertenzíva moxonidín
Mosonidín je selektívny agonista imidazolínového I1 receptora používaný na liečbu miernej až stredne závažnej primárnej hypertenzie. Jeho mechanizmom účinku je aktivácia imidazolínových receptorov v centrálnom nervovom systéme, zníženie aktivity sympatického nervového systému, a tým dosiahnutie efektu na zníženie krvného tlaku. V porovnaní s tradičnými centrálnymi antihypertenzívami, ako je klonidín, má moxonidín extrémne nízku afinitu k alfa adrenergným receptorom.

Výsledkom je výrazne znížené vedľajšie účinky, ako je sucho v ústach a ospalosť, a lepšia klinická tolerancia.

Zohráva nezastupiteľnú úlohu pri syntéze moxonidínu. Špecificky, molekulárny skelet moxonidínu obsahuje 2-metyl-4,6-disubstituovaný pyrimidínový kruh a je to východiskový materiál pre konštrukciu tohto skeletu. Selektívnym nahradením dvoch atómov chlóru metoxy a guanidínovými skupinami (alebo ich ekvivalentmi) možno postupne zostaviť kompletnú molekulárnu štruktúru moxonidínu.

V priemysle sa bežne používa postupná{0}}stratégia{1}} substitúcie: najprv sa látka podrobí monometoxylácii metoxidom sodným pri nižšej teplote, aby sa získala látka, a potom sa uskutoční druhá nukleofilná substitúcia so soľou guanidínu pri vyššej teplote, aby sa nakoniec vytvoril základný skelet moxonidínu.

2. Základný medziprodukt lieku proti leukémii Dasatinib
Ak moxonidín predstavuje aplikáciu tejto látky v tradičných liekoch s malými molekulami, potom dasatinib predstavuje jeho vrcholnú pozíciu v cielených protinádorových liekoch.

V molekulárnej štruktúre dasatinibu je 2-metyl-4,6-disubstituovaný pyrimidínový kruh hlavnou zložkou jeho farmakofóru. Pyrimidínový kruh je pripojený k tiazolovému pyrimidínovému skeletu prostredníctvom aminoskupiny a ďalej pripojený k anilínovému fragmentu za vzniku kompletnej molekuly liečiva. Dva atómy chlóru v produkte sa postupne nahrádzajú počas procesu syntézy: jeden je nahradený 2-aminotiazolovým fragmentom a druhý je nahradený substituovaným anilínovým fragmentom, čím sa nakoniec vytvorí aktívna molekula dasatinibu.

3. Univerzálna platformová molekula na vývoj proti-rakovinových liekov
Okrem dvoch uvedených liekov uvedených vyššie majú aj širšiu platformovú hodnotu pri vývoji proti-rakovinových liekov. Samotný pyrimidínový kruh je jadrom skeletu mnohých metabolických protinádorových liečiv (ako je 5-fluóruracil, kapecitabín, gemcitabín atď.), ktoré poskytujú univerzálnu stratégiu na účinnú konštrukciu multisubstituovaných pyrimidínov.

Vo výskume lekárskej chémie môžu výskumníci využiť duálne reakčné miesta4,6-dichlór-2-metylpyrimidínna rýchlu konštrukciu knižníc pyrimidínových zlúčenín pomocou metód kombinatorickej chémie.

Napríklad najprv nahradením jedného amínu na 4. pozícii a potom použitím iného nukleofilného činidla na 6. pozícii možno v krátkom čase syntetizovať stovky pyrimidínových derivátov s rôznymi štruktúrami na vysoko{2}}výkonný skríning proti-nádorovej aktivity. Táto stratégia „modulárnej syntézy“ bola široko prijatá mnohými farmaceutickými spoločnosťami a výskumnými inštitúciami, čím sa výrazne urýchlil proces objavovania nových protinádorových zlúčenín olova.

4. Iné použitia farmaceutických medziproduktov
Okrem moxonidínu a dasatinibu sa tiež používajú na syntézu rôznych iných farmaceutických aktívnych molekúl, vrátane, ale nie výlučne:
Antimikrobiálne medziprodukty: Spojením s rôznymi heterocyklami obsahujúcimi dusík{0}} alebo aromatickými amínmi možno vytvoriť pyrimidínové zlúčeniny so širokým-spektrom antibakteriálnej aktivity;

Medziprodukty antivírusových liekov: Pyrimidínový kruh je štrukturálnym základom mnohých nukleozidových antivírusových liekov (ako je lamivudín, entekavir atď.) a možno ho použiť ako syntetický blok pre nenukleozidové antivírusové lieky;
Medziprodukty liekov centrálneho nervového systému: Vzhľadom na to, že samotný moxonidín je centrálnym antihypertenzívom, jeho pyrimidínová kostra bola tiež skúmaná na syntézu iných aktívnych molekúl CNS, ako sú sedatíva, hypnotiká, antidepresíva atď.

1. Prekurzor pre syntézu fungicídu Azoxystrobin
Amistar, metoxyakrylátový fungicíd vyvinutý spoločnosťou Syngenta, je jedným z celosvetovo najpredávanejších- fungicídov s ročným obratom presahujúcim 1 miliardu USD. Mechanizmus jeho účinku spočíva v inhibícii komplexu III mitochondriálneho dýchacieho reťazca (komplex cytochrómu bc ₁), blokovaní prísunu energie plesní a dosiahnutí široko-spektrálneho baktericídneho účinku. Azoxystrobin má vysokú aktivitu proti hubám Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes a Oomycetes a je široko používaný na kontrolu chorôb v plodinách, ako je pšenica, ryža, sója, hrozno a zelenina.

V syntetickej ceste azoxystrobínu sa používa 4,6-dichlórpyrimidín (štrukturálne veľmi podobný4,6-dichlór-2-metylpyrimidín, pričom iba poloha 2- je vodík namiesto metylu) je kľúčovým východiskovým materiálom. V skutočnej priemyselnej výrobe možno dosiahnuť podobné stratégie syntézy demetyláciou alebo priamou účasťou ako štruktúrne analógy - najprv sa jeden atóm chlóru nahradí 2-hydroxybenzonitrilovým fragmentom, potom sa druhý atóm chlóru prevedie na metoxyakrylátový bočný reťazec a nakoniec sa získa azoxystrobín alebo jeho analógy.

Ešte dôležitejšie je, že jeho 2-metylový substituent poskytuje dodatočnú štruktúrnu diverzitu pre syntézu. V porovnaní s nesubstituovaným 4,6-dichlórpyrimidínom možno 2-metylderiváty syntetizovať na analógy azoxystrobínu s rôznou rozpustnosťou v lipidoch a biologickou aktivitou, čo má veľký význam pre prekonanie rezistencie patogénov a rozšírenie baktericídneho spektra.

2. Weedkillers
Táto látka a jej štruktúrne analógy (ako je 4,6-dichlór-2-metyltiopyrimidín, CAS 6299-25-8) sú dôležitými medziproduktmi na syntézu pyrimidínových herbicídov na báze kyseliny salicylovej.

Tento typ herbicídu patrí k inhibítorom syntázy kyseliny acetyl-mliečnej (ALS), ktoré inhibujú rast buriny blokovaním biosyntézy aminokyselín s rozvetveným reťazcom a majú dobré regulačné účinky na široko-buriny a buriny.

Špecifická cesta syntézy je zvyčajne nasledovná: s jej použitím ako suroviny sa v polohe 4 uskutoční selektívna aminácia alebo alkoxylácia a potom sa do polohy 6 zavedú fragmenty kyseliny salicylovej, aby sa nakoniec získala cieľová molekula herbicídu. Prítomnosť 2-metylových skupín môže regulovať rozdeľovací koeficient molekúl lipidovej vody, čím ovplyvňuje listovú absorpciu a in vivo vodivosť herbicídov.

3. Ostatné medziprodukty pesticídov
Okrem toho sa používa aj na syntézu:
Medziprodukt insekticídov: Pyrimidínový kruh je dôležitou štruktúrnou jednotkou neonikotinoidných insekticídov, ktorú možno použiť na konštrukciu nových molekúl insekticídu;
Regulátory rastu rastlín: Zavedením špecifických substituentov možno získať pyrimidínové deriváty s regulačnou aktivitou rastu rastlín;
Výskum a vývoj nových odrôd fungicídov: Aktívne sa vyvíja nový typ SDHI (inhibítor sukcinátdehydrogenázy) na báze pyrimidínového skeletu, ktorý je dôležitým východiskom pre syntézu.

1. Ligandy obsahujúce dusík a kovové organické štruktúry (MOF).
V posledných rokoch sa objavili aplikácie v oblasti makes science. Dva atómy dusíka na pyrimidínovom kruhu majú dobrú koordinačnú schopnosť, zatiaľ čo atómy chlóru v polohách 4 a 6 môžu byť nahradené rôznymi funkčnými skupinami, čím sa vytvárajú ligandy obsahujúce dusík- so špecifickou koordinačnou geometriou a elektronickými vlastnosťami.

Tento typ ligandu sa široko používa pri syntéze kovových organických štruktúr (MOF) a kovalentných organických štruktúr (COF). Napríklad nahradením dvoch atómov chlóru v látke pyridínovými alebo fenylovými skupinami možno získať bidentátne alebo multidentátne dusíkové -ligandy obsahujúce, ktoré sa môžu koordinovať s kovovými iónmi (ako je Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr 4 atď.) za vzniku MOF s vysokou špecifickou povrchovou plochou a nastaviteľnou štruktúrou pórov. Tento typ materiálu vykazuje veľký potenciál pre aplikácie pri skladovaní plynu (H₂, CO2), katalýze, snímaní a dodávaní liečiv.

2. Optoelektronické konverzné materiály
Pyrimidínové zlúčeniny majú jedinečné výhody v organických optoelektronických výrobkoch vďaka svojim vlastnostiam s nedostatkom elektrónov a vynikajúcej schopnosti π konjugácie. Môže sa použiť ako stavebný blok na zavedenie konjugovaných aromatických skupín prostredníctvom Suzukiho kopulácie, Stilleho kopulácie a ďalších reakcií na syntézu organických polovodičových produktov s donorovými akceptorovými (D-}A) štruktúrami.

Používajú sa v zariadeniach, ako sú organické solárne články (OSC), organické -diody emitujúce svetlo (OLED) a tranzistory s efektom organického poľa (OFET).

4,6-Dichlór-2-metylpyrimidínstojí za zmienku, že v oblasti organických solárnych článkov sa receptory na báze pyrimidínu považujú za potenciálnych kandidátov na nahradenie tradičných fullerénových receptorov vďaka ich vysokej elektrónovej afinite a dobrým vlastnostiam ukladania molekúl. Dichlórové miesto produktu poskytuje flexibilnú syntetickú platformu na zavedenie rôznych konjugovaných bočných reťazcov.

3. Fluorescenčné sondy a biologické zobrazovacie činidlá
Spojením s fluorescenčnými farbivami, ako je fluoresceín, rodamín, BODIPY atď., možno pripraviť fluorescenčné sondy s pyrimidínovou rozpoznávacou funkciou. Tento typ sondy možno použiť na biomedicínsky výskum, ako je detekcia intracelulárnych nukleových kyselín, monitorovanie aktivity enzýmov a skríning liekov. Prítomnosť 2-metylových skupín pomáha zlepšiť penetráciu bunkovej membrány a metabolickú stabilitu sondy.