Lixisenatidový peptid

Jeho molekulárna štruktúra bola jemne modifikovaná tak, aby naviazala a aktivovala receptor GLP-1 (klasický receptor spojený s proteínom B-triedy G) na bunkovej membráne s vysokou špecifickosťou a afinitou, GPCR). Akonáhle sa naviaže na extracelulárnu doménu receptora, spôsobí hlbokú zmenu v konformácii receptora, čím sa aktivuje spojený excitačný Gs proteín. Proteín Gs následne aktivuje adenylátcyklázu (AC) na bunkovej membráne, pričom katalyzuje premenu ATP na druhého posla, čo vedie k prudkému a na dávke závislému zvýšeniu hladín intracelulárneho cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP).

Masívna akumulácia cAMP je centrom celej signálnej transdukcie, ktorá následne paralelne aktivuje dve extrémne kritické downstream dráhy: dráhu proteínkinázy A (PKA) a signálnu dráhu výmenného proteínu 2 (Epac2) priamo aktivovanú cAMP. Synergický účinok týchto dvoch dráh nielen rýchlo reguluje aktivitu rôznych iónových kanálov na podporu uvoľňovania vezikúl, ale tiež podporuje expresiu iletínových génov na transkripčnej úrovni a podieľa sa na proliferácii a antiapoptickej ochrane buniek pankreatických ostrovčekov.

V bunkách ostrovčekov pankreasu indukcia zvýšeného cAMP liraglutidom spúšťa sériu zložitých biochemických kaskádových reakcií. Najskôr podporuje uvoľňovanie iónov vápnika (Ca{1}}) z vnútrobunkových zásob vápnika, ako je endoplazmatické retikulum, pričom zatvára draslíkové kanály citlivé na ATP (K-ATP) na bunkovej membráne prostredníctvom fosforylácie PKA, čo vedie k depolarizácii bunkovej membrány. Táto potenciálna zmena ďalej podporuje rozsiahle otvorenie napäťovo závislých vápnikových kanálov (VDCC) na bunkovej membráne, čo vedie k rýchlemu prílevu extracelulárneho Ca2+.

Nárast lokálnej koncentrácie Ca2+ nakoniec spustil migráciu mikrobublín obsahujúcich iletín do bunkovej membrány a fúzny eflux (exocytóza), čím sa účinne obnovila skorá (prvá fáza) sekrécie iletínu, ktorá bola vo všeobecnosti poškodená u diabetikov 2. typu.

Kľúčovým bodom je, že proces podporujúci sekréciu lysimabu je prísne regulovaný mechanizmom „závislý od glukózy“.

To znamená, že iba vtedy, keď dôjde k abnormálnemu zvýšeniu koncentrácie glukózy v krvi (napríklad po konzumácii sacharidov), môže byť zosilnený signál cAMP skutočne premenený na hnaciu silu pre sekréciu iletínu, keď bunky produkujú dostatok ATP v dôsledku metabolizmu glukózy. Naopak, keď sú pacienti nalačno alebo majú normálnu či nízku hladinu cukru v krvi, táto biochemická dráha je prirodzene „spiace“ a jej účinok podporujúci sekréciu iletínu bude extrémne oslabený alebo dokonca zastavený. Tento inherentný mechanizmus „inteligentného brzdenia“ zásadne znižuje riziko smrteľnej hypoglykémie v klinickej praxi.

Diabetikom 2. typu ide nielen o ochorenie z nedostatočnej sekrécie iletínu, ale aj o ochorenie z abnormálnej sekrécie hyperglukagónu. V bunkách pankreatických ostrovčekov je tiež inhibovaná nesprávna sekrécia glukagónu striktne závislým spôsobom od glukózy. V súčasnosti sa akademická obec domnieva, že tento inhibičný účinok zahŕňa priame pôsobenie liečiv na receptory GLP-1 na bunkovom povrchu a lokálnu parakrinnú inhibíciu stimuláciou priľahlých buniek k sekrécii iletínu a somatostatínu.

Lixisenatidový peptidsilne podporuje rozklad glykogénu a glukoneogenézu v pečeni za fyziologických podmienok. Účinným potlačením nárastu postprandiálneho glukagónu sa preruší nadmerný výdaj endogénnej glukózy z pečene. Tento dvojitý hormonálny regulačný ventil „inzulínotropný + hypoglykemický“ je rozhodujúci pre kontrolu postprandiálnych vrcholov glukózy v krvi zo zdroja.

Toto je jeho najpyšnejšia „hlavná zbraň“ ako krátkodobo pôsobiaci agonista GLP-1 receptora. Na rozdiel od dlhodobo pôsobiacich agonistov GLP-1 receptora, ktoré pôsobia nepretržite na receptory počas 24 hodín, dlhodobo pôsobiace formulácie môžu spôsobiť rýchlu desenzibilizáciu a rýchlu toleranciu gastrointestinálnych receptorov vagusového nervu (tachyfylaxia) v priebehu niekoľkých týždňov. Ich prerušované denné podávanie dokonale zabraňuje tejto tolerancii, čo umožňuje, aby bola dlhodobo zachovaná ich schopnosť oddialiť vyprázdňovanie žalúdka. Hlavne aktiváciou nervov blúdivého nervu v gastrointestinálnom trakte sa signál sýtosti prenáša do mozgového kmeňa.

A potom blúdivý nerv silne inhibuje peristaltiku a kontrakciu hladkého svalstva žalúdka, čím výrazne a trvalo spomaľuje rýchlosť vypúšťania obsahu žalúdka do dvanástnika. Tento fyzikálny „škrtiaci“ efekt značne predlžuje rýchlosť, akou sa sacharidy v potrave štiepia, vstrebávajú a dostávajú sa do systému portálnej žily prostredníctvom tráviacich enzýmov v tenkom čreve. Absorpčná krivka postprandiálnej glukózy bola vyhladená zo „strmého vrcholu“ na „mierny kopec“, čím sa účinne znížili prudké výkyvy postprandiálnej glukózy v krvi (drift glukózy), čím sa výrazne znížila metabolická záťaž buniek ostrovčekov pankreasu.

Okrem svojej úlohy v periférnych orgánoch, ako je pankreas a gastrointestinálny trakt, má liraglutid tiež schopnosť prechádzať cez BBB (BBB) ​​alebo priamo pôsobiť na periventrikulárne orgány s neúplným BBB, ako je zadná oblasť (Area Postrema). Môže hlboko pôsobiť na kľúčový energetický metabolizmus a centrá regulácie sýtosti, ako je arcuate nucleus (ARC) v hypotalame. Na synaptickej úrovni neurónov sú na jednej strane priamo aktivované POMC/ART (melanokortín/kokaín amfetamínom regulovaný transkript) neuróny, ktoré produkujú signály anorexie a sýtosti.

A na druhej strane, neuróny NPY/AgRP, ktoré produkujú signály hladu, sú nepriamo inhibované. Reguláciou tohto duálneho okruhu centrálneho nervového systému môžu pacienti účinne zvýšiť svoj pocit plnosti počas procesu jedenia, prinútiť ich, aby vopred ukončili svoje stravovacie návyky, a psychologicky znížiť ich túžbu po vysokokalorických potravinách, ako je vysoký obsah cukru a tuku. Tento mechanizmus znižovania celkového príjmu kalórií zhora nadol cez „mozgovú os“ nielen pomáha ďalej udržiavať homeostázu glukózy v krvi celého tela, ale prináša aj klinicky prospešné ľahké až stredné chudnutie u väčšiny pacientov s diabetom 2. typu s nadváhou a obezitou.