Cyklofosfamidový monohydrátový prášok, Molekulárny vzorec: C7H17CL2N2O3P, Molekulová hmotnosť: asi 279,1 g/mol, CAS 6055-19-2. Existuje vo forme bezfarebných alebo bielych kryštalických tuhých látok. Jeho vzhľad je zvyčajne v práškovej alebo kryštalickej forme. Mierna rozpustnosť vo vode. Pri teplote miestnosti sa môže približne 50-100 gramov cyklofosfamidového monohydrátu rozpustiť na 100 mililitrov vody. Okrem toho sa môže rozpustiť aj v etanolu, éteru, dichlórmetáne a ďalších organických rozpúšťadlách. Relatívne stabilný za podmienok suchých, tmavých a nízkych teplotách. Je však citlivá na svetlo, teplo a vlhkosť, takže by sa mala uchovávať v utesnených nádobách a vyhnúť sa predĺženej vystaveniu svetla alebo vysokých teplôt. Je to elektrofilná zlúčenina, ktorá sa môže hydrolyzovať na 4-hydroxy cyklofosfamid a malondialdehyd. Je to nestabilná zlúčenina, ktorá sa metabolizuje v tele a premenená na jeho aktívnu formu, čím sa vyvíja protinádorová aktivita. Je to dôležitá zlúčenina horčice dusíka, ktorá sa bežne používa pri liečbe rakoviny.
|
|
|
|
Chemický vzorec |
C7h15cl2n2o2p |
|
Presná hmota |
260 |
|
Molekulová hmotnosť |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
Elementárna analýza |
C, 32,20; H, 5,79; CL, 27,16; N, 10,73; O, 12,26; P, 11,86 |
Molekulárna štruktúra cyklofosfamidového monohydrátu pozostáva z nasledujúcich hlavných častí:
Cyklofosfamidová skupina:
Cyklofosfamid je zlúčenina obsahujúca cyklofosfamidovú skupinu, ktorá sa tvorí pripojením kruhu obsahujúceho fosfor a dusík s karbonylovou skupinou (C=o). Skupina cyklofosfamidov zavádza cyklofosfamid s protinádorovými a imunosupresívnymi aktivitami.
Oxazolový krúžok:
Kruh skupiny cyklofosfamidov v cyklofosfamide je tiež spojený s oxazolovým kruhom. Oxazolový kruh sa skladá z atómov uhlíka, dusíka a kyslíka, ktoré spolu so skupinou cyklofosfamidov tvoria základnú štruktúru cyklofosfamidu.
Monohydrát:
Cyklofosfamidový monohydrát je monohydrát, čo naznačuje, že sa viaže na molekulu vody (H2O). Táto molekula vody typicky interaguje s funkčnými skupinami v molekule cyklofosfamidu vo forme vodíkových väzieb.
Molekulárna štruktúra cyklofosfamidového monohydrátu sa môže určiť rôznymi experimentálnymi a analytickými metódami, ako je rôntgenová difrakcia, jadrová magnetická rezonancia a hmotnostná spektrometria. Tieto metódy môžu poskytnúť informácie o relatívnej polohe atómov v molekulách a režime pripojenia funkčných skupín, čím sa odhalí molekulárna štruktúra cyklofosfamidového monohydrátu.
Cyklofosfamidový monohydrátový prášok(CTX), ako klasický alkylačný chemoterapeutický liek, sa stal nevyhnutným základným liečivom v oblastiach nádorovej liečby, imunitného supresie a transplantácie orgánov v dôsledku jej jedinečného „latentného“ dizajnu (pôsobiace po metabolickej aktivácii v tele) od jeho vzniku v 50. rokoch 20. storočia.
1. Základné lieky na hematologické malignity
Je to liečivo chemoterapie prvej línie pre malígny lymfóm (vrátane Hodgkinovho lymfómu a non Hodgkinského lymfómu), často kombinované s doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom za vzniku režimu CHOP s rýchlosťou vytvrdzovania 60% -70%. Pri liečbe leukémie má významné terapeutické účinky na akútnu lymfocytovú leukémiu (všetky) a chronickú lymfocytovú leukémiu (CLL) indukciou zastavenia bunkového cyklu (fáza G1/S) a poškodenia zosieťovania DNA. Klinické údaje ukazujú, že pridanie cyklofosfamidu k indukčnej terapii u všetkých pacientov zvyšuje úplnú mieru remisie zo 70% na 85% a znižuje mieru recidívy o 30%. Okrem toho je cyklofosfamid základným liekom pre mnohopočetný myelóm (MM) a jeho kombinácia s bortezomibom a dexametazónom (režim VCD) môže predĺžiť stredné prežitie na viac ako 5 rokov.
2. Kombinovaná chemoterapia jadro pre liečbu tuhých nádorov
V oblasti solídnych nádorov sa často kombinuje s inými liečivami, aby sa vytvoril kombinovaný režim chemoterapie. Napríklad:
Rakovina prsníka: Schéma CAF je zložená z doxorubicínu a fluorouracilu. Pooperačná adjuvantná chemoterapia môže zvýšiť mieru prežitia 5 rokov z 50% na 70%.
Rakovina vaječníkov: Kombinácia s paklitaxelom (režim TC) je štandardnou liečbou prvej línie pre pokročilú rakovinu vaječníkov s objektívnou mieru odozvy 75% a mediánovým prežitím bez progresie siahajúcou na 18 mesiacov.
Rakovina malých buniek pľúc: V kombinácii s etopozidom a cisplatinou v režime EP sa medián prežitia rozsiahleho štádia rakoviny pľúc malých pľúc predĺži z 8 mesiacov na 12 mesiacov.
Sarkóm mäkkých tkanív: Kombinácia s doxorubicínom (režim AI) zvyšuje mieru prežitia 5 rokov na 60% v prípade Ewingovho sarkómu a rabdomyosarkómu.
3. Presné použitie špeciálnych typov nádorov
Má jedinečné terapeutické účinky na určité špeciálne nádory:
Testikulárne nádory: Ako základné zložky režimu BEP (bleomycín, etopozid, cyklofosfamid), rýchlosť vyliečenia včasných nádorov zárodočných buniek semenníkov presahuje 95%.
Neuroblastóm: Kombinácia topotekánu a cisplatiny (režim TC) zvýšila trojročnú mieru prežitia vysoko rizikového neuroblastómu z 30% na 55%.
Retinoblastóm: V kombinácii s intravenóznou chemoterapiou a oftalmickou tepnou intervenčnou chemoterapiou (IAC) môže preniknúť do bariéry sietnice v krvi, čím sa zvýši miera ochrany očí zo 40% na 70%.
Imunosupresívna terapia: silný nástroj na reguláciu autoimunitných chorôb
1. Klasické ošetrenia autoimunitných chorôb
Inhibíciou proliferácie T lymfocytov a produkcii protilátok sa stala štandardnou liečbou rôznych autoimunitných chorôb:
Systémový lupus erythematosus (SLE): U pacientov so závažnou lupus nefritídou (typ IV) môže mesačná intravenózna pulzná terapia (0,5-1 g/m ²) znížiť riziko zhoršenia funkcií obličiek o 50% a zvýšiť mieru 5-ročného prežitia zo 60% na 85%.
Reumatoidná artritída (RA): Pre refraktérny RA, ktorá je neúčinná s tradičnými DMardmi, môže kombinácia metotrexátu zvýšiť mieru remisie ACR50 z 20% na 45%.
Vaskulitída: Štandardná indukčná terapia vaskulitídy spojenej s ANCA (cyklofosfamid+kortikosteroidy) môže dosiahnuť mieru remisie ochorenia 80% a 40% zníženie miery recidívy.
2. Prevencia reakcií na odmietnutie transplantácie orgánov
Inhibíciou aktivácie T buniek sa môže znížiť riziko akútneho odmietnutia po transplantácii orgánov. Pri transplantácii obličiek môže trojitý imunosupresívny režim pozostávajúci z inhibítora kalcineurínu (takrolimus) a anti-metabolitu (mykofenolát mofetil) zvýšiť mieru prežitia transplantovaných obličiek od 75% do 90%. Okrem toho sa môže použiť aj na predbežnú liečbu pred transplantáciou kostnej drene vyčistením imunitných buniek hostiteľa a znížením výskytu ochorenia štepu verus-hostiteľ (GVHD).
3. Lokálne ošetrenie imunitných chorôb kože
Cyklofosfamidové očné kvapky sa používajú na liečbu erozívnych vredov rohovky po transplantácii rohovky. Inhibíciou lokálnej imunitnej reakcie sa miera hojenia rohovky zvyšuje z 30% na 70% a čas prežitia transplantácie sa predĺži na viac ako 2 roky.
Rozšírenie aplikácií v špeciálnych klinických scenároch
1. Liečba hematologických chorôb
Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP): U pacientov s ITP, ktorí sú rezistentní na glukokortikoidy alebo sa relapsovali, môže perorálny cyklofosfamid (1-2 mg/kg/d) obnoviť počet krvných doštičiek s normálnou mierou 60% a dlhodobou remisnou mierou 30%.
Aplastická anémia: V kombinácii s imunosupresívnou terapiou antihymocytov (ATG) sa môže 5-ročná miera prežitia závažnej aplastickej anémie zvýšiť z 50% na 70%.
2. Imunitná regulácia infekčných chorôb
Pri závažných infekciách imunitnej nadmernej aktivácie (ako je sepsa a Covid-19) môže nízka dávka cyklofosfamidu (0,5 g/m ²) znížiť výskyt syndrómu dysfunkcie viacerých orgánov (MODS) inhibíciou nadmernej zápalovej reakcie. Klinické štúdie ukázali, že môže znížiť 28 -dňovú úmrtnosť pacientov s sepsou zo 40% na 28%.
3. Prieskumná liečba zriedkavých chorôb
Scleroderma: Pre rýchlo sa rozvíjajúca difúzna kožná skleroderma,cyklofosfamidový monohydrátový prášokIntravenózna pulzná terapia môže zlepšiť skóre sklerózy kože o 30% a znížiť riziko progresie intersticiálneho ochorenia pľúc o 40%.
Pemphigus vulgaris: Kombinované ošetrenie glukokortikoidmi môže znížiť dávku steroidov Bullous Pemfigus vulgaris o 50% a znížiť mieru recidívy o 35%.
Liekové interakcie a stratégie kombinovanej terapie
1. Synergický účinok zvýšenia účinnosti chemoterapie
Kombinácia s doxorubicínom môže zvýšiť samovytabolickú aktiváciu zvýšenou expresiou enzýmu cytochrómu p450 (CYP2B6), čo vedie k dvojnásobnému zvýšeniu koncentrácie fosforamidového nitrogérového horčice v nádorových bunkách a 40% zvýšením anti-tumorového účinku. Okrem toho môže kombinácia s paklitaxelom zvýšiť citlivosť buniek rakoviny vaječníkov na paklitaxel trikrát inhibíciou expresie p-glykoproteínu a znížením výtoku paklitaxelu nádorovými bunkami.
2. Synergická regulácia potlačenia imunity
Pri transplantácii orgánov môže kombinácia s mykofenolátovým mofetil inhibovať aktiváciu T buniek rôznymi mechanizmami: pôsobí hlavne v skorom štádiu proliferácie T buniek, zatiaľ čo mykofenolát mofetil inhibuje syntézu purínu. Synergia oboch znižuje výskyt akútneho odmietnutia z 25% na 10%.
3. Interakcie v metabolizme liekov
Cyklofosfamid je substrát CYP3A4, a keď je kombinovaný s rifampicínom (induktor CYP3A4), môže znížiť koncentráciu krvi cyklofosfamidu o 50% a oslabiť jeho terapeutický účinok; Kombinované použitie s ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) môže zvýšiť koncentráciu liečiva v krvi dvakrát a zvýšiť riziko toxicity. Preto je pri použití kombinovanej terapie potrebné dôkladné monitorovanie koncentrácie liečiva krvi.
Syntéza monohydrátu cyklofosfamidu zvyčajne zahŕňa tri hlavné kroky: zavedenie oxazolového kruhu, amidačnú reakciu a hydratačnú reakciu. Nasleduje opis konkrétnych krokov:
V prítomnosti oxazolu prokaíny (proca ï n oxazol) sa do zlúčeniny 2-chlóretylsulfonamidu zaviedol oxazolový kruh. Po prvé, 2-chlóretylsulfonamid a oxazol prokaíny podliehajú substitučnej reakcii SN2 na generovanie N- (2-chlóretylsulfonyl)- N '- (4-oxazolyl) hydrazín. Následne, po deprotekčnej reakcii, sa produkt získal po zavedení oxazolového kruhu.
V produkte získanom v prvom kroku sa N- (2-chlóretylsulfinyl)- N '- (4-oxazolyl) oxamid tvorí amidáciou derivátmi kyseliny sulfínovej. Táto reakcia zvyčajne používa di n-metylformamid (DMF) ako rozpúšťadlo a pridávajú sa deriváty kyseliny sulfínovej a bázové katalyzátory, ako je trietylamín. Po reakcii sa produkt získa extrakciou a čistením kryštalizácie.
Produkt po amidácii reaguje s vodou za vzniku cyklofosfamidového monohydrátu. V tejto reakcii sa produkt rozpustí vo vode a prechádza hydrolýzou za tvorbu kryštalickej látky s jednou molekulou vody.
Je potrebné poznamenať, že činidlá a podmienky použité v procese syntézycyklofosfamidový monohydrátový prášokje potrebné prísne kontrolovať, aby sa zabezpečila čistota a výnos produktu. Okrem toho počas procesu syntézy sú potrebné viac krokov kryštalizácie a čistenia, aby sa získal vysokokvalitný cyklofosfamidový monohydrát.
Aby som to zhrnul, syntéza cyklofosfamidového monohydrátu zahŕňa zavedenie oxazolového kruhu, amidačnú reakciu, hydratačnú reakciu a ďalší spáchaný krok. Prostredníctvom týchto krokov sa počiatočná látka môže previesť na cieľový produkt, čo má za následok cyklofosfamidový monohydrát. V dôsledku zložitosti metódy syntézy si však proces syntézy cyklofosfamidového monohydrátu vyžaduje prísnu kontrolu reakčných podmienok a procesu čistenia, aby sa zabezpečila kvalita a čistota produktu.
Bod topenia:
Bod topenia cyklofosfamidového monohydrátu je približne 48-52 stupňov Celzia. To znamená, že v tomto teplotnom rozsahu prechádza z pevnej na kvapalinu.
Molekulová hmotnosť:
Molekulová hmotnosť cyklofosfamidového monohydrátu je približne 279,1 g/mol. Molekulová hmotnosť sa vzťahuje na celkovú hmotnosť atómov v molekule.
Hustota:
Hustota cyklofosfamidového monohydrátu je približne 1,27 g/cm ³. Táto hodnota predstavuje hmotnosť na jednotku objemu.
Index lomu:
Index lomu monohydrátu cyklofosfamidu je 1,572. Index lomu je miera stupňa, do akej sa svetlo odchyľuje pri prechode cez materiálové rozhranie.
Hodnota pH:
Hodnota pH roztoku monohydrátu cyklofosfamidu je zvyčajne v neutrálnom rozsahu (asi 7), ale závisí od koncentrácie roztoku a podmienok prípravy.
Povaha:
Cyklofosfamidový monohydrát je elektrofilná zlúčenina, ktorá sa môže hydrolyzovať na 4-hydroxy cyklofosfamid a malondialdehyd. Je to nestabilná zlúčenina, ktorá sa metabolizuje v tele a premenená na jeho aktívnu formu, čím sa vyvíja protinádorová aktivita.
Populárne Tagy: Cyklofosfamid monohydráty prášok CAS 6055-19-2, dodávatelia, výrobcovia, továreň, veľkoobchod, nákup, cena, hromadný, na predaj, na predaj