Peptid kisspeptín-10

KP-10 je najmenší aktívny fragment rodiny kisspeptínov s aminokyselinovou sekvenciou Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, molekulovou hmotnosťou približne 1320 Da a C-terminálnou RF amidovou skupinou ako jadrovou doménou viažucou receptor. Jeho receptor KISSSR (GPR54) je široko exprimovaný v kľúčových metabolických orgánoch, ako je centrálny hypotalamus (oblúkové jadro, periventrikulárne jadro), beta bunky pankreasu, pečeň, biele tukové tkanivo (WAT), hnedé tukové tkanivo (BAT), kostrové svalstvo atď., čím sa kladie štrukturálny základ pre viaccieľovú metabolickú reguláciu.

Centrálna distribúcia: Kisspeptínové neuróny (neuróny KNDY) v hypotalamickom oblúkovom jadre spolu exprimujú neuropeptid B (NKB) a dynorfín a susedia s neurónmi NPY/AgRP (podpora chuti do jedla) a POMC/ART (potlačenie chuti do jedla), ktoré sa priamo podieľajú na regulácii chuti do jedla a energetickej rovnováhe.
Periférna distribúcia: KIS1R reguluje sekréciu inzulínu v beta bunkách pankreasu; Pečeň KISSSR sa podieľa na glukoneogenéze a syntéze lipidov; WAT/BAT KISSSR reguluje diferenciáciu tukov, lipolýzu a termogenézu; Kostrový sval KISSSR reguluje príjem glukózy a výdaj energie.

KP-10 integruje metabolické signály prostredníctvom duálnej dráhy regulácie centrálneho nervového systému a priameho pôsobenia periférnych orgánov, čím vytvára metabolickú regulačnú sieť „tukového tkaniva pečene hypotalamu pankreasu“.
Centrálny mechanizmus: KP-10 sa viaže na hypotalamický KIS1R, aktivuje dráhu Gq/PLC/IP3/Ca²⁺, reguluje expresiu neuropeptidov chuti do jedla, ako sú NPY, POMC, BDNF, a prijíma signály z leptínu, inzulínu a ghrelínu, čím spája energetický stav s reprodukčnou funkciou.

Periférny mechanizmus:
Pankreas: aktivuje - bunku KIS1R, od glukózy závislú podporu sekrécie inzulínu, neovplyvňuje bazálny inzulín a zabraňuje hypoglykémii.
Pečeň: reguluje glukoneogenézu, syntézu glykogénu a metabolizmus lipidov, inhibuje syntézu tukov a podporuje oxidáciu mastných kyselín.
Tukové tkanivo: inhibuje WAT adipogenézu a podporuje lipolýzu; Aktivujte generovanie tepla BAT (upregulujte UCP1 a PRDM16), aby ste zvýšili spotrebu energie.
Kostrový sval: podporuje expresiu glukózového transportéra 4 (GLUT4), zvyšuje príjem a využitie glukózy a zlepšuje citlivosť na inzulín.

KP-10 je fyziologický inzulínotropný peptid, ktorý priamo aktivuje pankreatické beta bunky KIS1R, čím podporuje uvoľňovanie inzulínu iba počas hyperglykémie bez ovplyvnenia bazálnych hladín inzulínu. Jeho bezpečnosť je výrazne lepšia ako u tradičných sekretagogov.
Účinok: In vitro experimenty s pankreatickými ostrovčekmi u ľudí/potkanov ukázali, že 100 nM KP-10 môže zvýšiť glukózou stimulovanú sekréciu inzulínu (GSIS) o 50 % - 80 % v závislosti od koncentrácie; Experimenty in vivo na opiciach rhesus potvrdili, že intravenózna injekcia KP-10 (1 nmol/kg) zvyšuje postprandiálny inzulínový vrchol o 40 % a znižuje plochu pod krivkou glukózy v krvi (AUC) o 25 %.

Molekulárny mechanizmus: KP-10 → KISSSR → aktivácia Gq proteínu → aktivácia PLC → generovanie IP3 → uvoľnenie Ca ² ⁺ endoplazmatického retikula → zvýšenie koncentrácie intracelulárneho Ca ² ⁺ → aktivácia PKC → exocytóza inzulínových granúl; Súčasne upregulovať - ​​bunkovú expresiu GLUT2, zvýšiť vychytávanie glukózy a ďalej podporovať GSIS.
Výhody: Glukózová závislosť, extrémne nízke riziko hypoglykémie; Dlhodobé{0}}užívanie nespôsobuje vyčerpanie beta buniek a neznižuje funkciu sekrécie inzulínu; Synergický s GLP-1 na zvýšenie inzulinotropného účinku.

KP-10 nepriamo zlepšuje citlivosť na inzulín, reguluje metabolizmus glukózy v pečeni, znižuje endogénnu produkciu glukózy a znižuje hladinu glukózy v krvi nalačno priamym pôsobením na pečeňové bunky KIS1R+.
Účinok: Myšiam s inzulínovou rezistenciou vyvolanou diétou s vysokým obsahom tuku sa intraperitoneálne injikoval KP-10 (1 μg/kg/deň, 4 týždne). Expresia kľúčových enzýmov pečeňovej glukoneogenézy (PEPCK, G6Pase) sa znížila o 30 % – 50 %, aktivita glykogénsyntázy (GS) sa zvýšila o 40 %, glykémia nalačno sa znížila o 1,5 – 2,0 mmol/l a tolerancia glukózy sa výrazne zlepšila.

Molekulárny mechanizmus: Aktivácia KIS1R v pečeňových bunkách → Aktivácia dráhy AMPK → Inhibícia signalizácie CREB/PGC-1 → Downregulácia transkripcie génu glukoneogenézy; Súčasné zosilnenie inzulínovej signalizácie (Akt fosforylácia) → podpora syntézy glykogénu a inhibícia rozkladu glykogénu.

KP-10 je nový cieľ pre inzulínovú senzibilizáciu pri diabete 2. typu podporovaním expresie GLUT4 a membránovej translokácie v kostrovom svale, zvýšením príjmu glukózy a oxidácie a znížením inzulínovej rezistencie.
Účinok: Knockout KISS1R znižuje expresiu GLUT4 v kostrovom svale myší o 40 % a absorpciu glukózy o 35 %, čo vedie k závažnej inzulínovej rezistencii;

Doplnenie KP-10 (1 μg/kg/deň, 8 týždňov) môže zvrátiť vyššie uvedené abnormality, obnoviť expresiu GLUT4 na úroveň divokého typu a zvýšiť inzulínom sprostredkované vychytávanie glukózy o 50 %.
Klinický význam: KP-10 (1 μg/kg/deň, 12 týždňov) sa podával subkutánne pacientom s diabetom 2. typu (BMI 25-30 kg/m²), index inzulínovej rezistencie (HOMA-IR) bol znížený o 30 %, glykozylovaný hemoglobín (HbA1c) bol znížený a prírastok hmotnosti nebol znížený o -0,8 % riziko -0,5 %

KP-10 môže inhibovať bunkovú apoptózu, znižovať zápal ostrovčekov, zlepšovať mikrocirkuláciu pankreasu, chrániť endogénnu funkciu ostrovčekov a oddialiť progresiu diabetu; Zároveň dokáže znížiť oxidačný stres a zlepšiť cievne komplikácie cukrovky.
Účinok: U myší s diabetom vyvolaným streptozotocínom (STZ) sa po 4 týždňoch intervencie KP-10 znížila rýchlosť apoptózy pankreatických buniek o 50 %, expresia zápalových faktorov pankreasu (TNF-, IL-6) sa znížila o 40 % a hladina inzulínu v sére sa zvýšila o 30 %.

Mechanizmus: Aktivácia KISSSR → aktivácia dráhy PI3K/Akt → inhibícia signálu apoptózy kaspázy-3/9; Súčasne upregulovať expresiu antioxidačných enzýmov (SOD, GSH Px) a zmierniť poškodenie beta buniek sprostredkované reaktívnymi formami kyslíka (ROS).

KP-10 je prírodný peptid proti obezite, ktorý priamo pôsobí na WAT ​​KISSSR, inhibuje diferenciáciu adipocytov a syntézu lipidov, podporuje odbúravanie tukov, znižuje hromadenie tuku a znižuje telesnú hmotnosť a percento tuku.
Účinok: In vitro experimenty s 3T3-L1 adipocytmi ukázali, že 100 nM KP-10 môže inhibovať diferenciáciu adipocytov o 40 % a znížiť obsah lipidov o 50 %; Obéznym myšiam na diéte s vysokým obsahom tukov sa podával KP-10 počas 8 týždňov (1 μg/kg/deň), čo viedlo k strate hmotnosti 8 % -12 %, 30 % zníženiu hmotnosti nadsemenníkov a 20 % -30 % zníženiu sérových triglyceridov (TG) a celkového cholesterolu (TC).

Molekulárny mechanizmus:
Inhibícia produkcie tuku: Aktivácia KISSSR → Aktivácia dráhy AMPK → Inhibícia transkripčného faktora syntézy tukov SREBP-1c/PPAR → Zníženie expresie syntázy mastných kyselín (FAS) a acetyl CoA karboxylázy (ACC) → Znížená syntéza lipidov.
Podpora odbúravania tukov: Aktivácia KISSSR → Aktivácia dráhy cAMP PKA → Fosforylácia hormonálne citlivej lipázy (HSL) a adipóznej triglyceridovej lipázy (ATGL) → Zvýšená lipolýza → Zvýšené uvoľňovanie voľných mastných kyselín (FFA) na dodávku energie alebo transport do pečene na oxidáciu.

KP-10 aktivuje BAT KISSSR, upreguluje expresiu kľúčových termogénnych proteínov UCP1 a PRDM16, podporuje termogenézu bez triašky, zvyšuje výdaj energie a znižuje riziko obezity. Je to nový cieľ pre „spaľovanie tukov“.
Účinok: Knockout KISS1R u myší znižuje expresiu BAT UCP1 o 50 %, znižuje termogenézu o 40 % a zvyšuje riziko obezity;

Doplnenie KP-10 môže zvrátiť abnormality expresie UCP1, zvýšiť termogénnu aktivitu BAT o 60 %, zvýšiť výdaj energie o 25 % a významne znížiť obezitu vyvolanú diétou s vysokým obsahom tukov.
Mechanizmus: KP-10 → KISSSR → dráha Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ → prílev Ca ² ⁺ → aktivácia signálu CREB/PGC-1 → upregulácia transkripcie UCP1 a PRDM16 → zvýšená mitochondriálna termogenéza v BAT.