Goralatide

1. Validácia modelu infarktu myokardu
Na zvieracích modeloch infarktu myokardu (MI) sa ochrana srdca dosahuje inhibíciou apoptózy buniek myokardu a podporovaním angiogenézy. Po podviazaní koronárnej artérie u potkanov môže kontinuálna intraperitoneálna injekcia golelatidu (0,5 mg/kg/d) počas 7 dní zmenšiť oblasť infarktu o 28 % - 32 % a zvýšiť ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF) o 12 % – 15 %. Štúdie mechanizmu ukázali, že táto molekula inhibuje aktivitu kaspázy-3 a znižuje apoptózu kardiomyocytov aktiváciou PI3K/Akt dráhy; Súčasné zvýšenie expresie VEGF-A podporuje 40% -45% zvýšenie CD31+vaskulárnej hustoty a zlepšuje perfúziu myokardu.

2. Inhibícia srdcovej fibrózy
V modeli remodelácie srdca vyvolaného stresovým preťažením možno významne znížiť fibrózu myokardu. Štyri týždne po operácii zúženia aorty u myší, farbenie podľa Massona v intervenčnej skupine (1 mg/kg/deň) ukázalo 55 % - 60 % zníženie ukladania kolagénu a 65 % až 70 % zníženie počtu - SMA pozitívnych myofibroblastov. Jeho antifibrotický mechanizmus zahŕňa inhibíciu signálnej dráhy TGF - 1/Smad3, zníženie fosforylovaných hladín Smad3 o 70 % - 75 % a podporu expresie MMP-2/MMP-9, čím sa urýchľuje degradácia extracelulárnej matrice.

1. model diabetes nefropatie
V modeli streptozotocínom (STZ) - indukovanej diabetickej nefropatie galatid chráni funkciu obličiek prostredníctvom proti-zápalových a antifibróznych mechanizmov. Kontinuálna intraperitoneálna injekciagoralatid(0,3 mg/kg/d) počas 8 týždňov u potkanov môže znížiť 24-hodinovú rýchlosť vylučovania bielkovín močom o 40 % -45 % a hladiny kreatinínu v krvi o 30 % -35 %. Patologické vyšetrenie ukázalo 55% -60% pokles indexu glomerulárnej sklerózy a 60% -65% pokles oblasti intersticiálnej fibrózy. Jeho mechanizmus účinku zahŕňa:

Protizápalové: Inhibuje NF -κ B dráhu a znižuje expresiu TNF - a IL-6 v obličkovom tkanive;
Antifibróza: Znižuje expresiu CTGF a kolagénu IV a inhibuje epiteliálny mezenchymálny prechod (EMT).

2. Model unilaterálnej ureterálnej obštrukcie (UUO).
V modeli renálnej intersticiálnej fibrózy indukovanej UUO môže golelatid zmierniť renálne tubulárne poškodenie a fibrózu. Počnúc 7. dňom po operácii sa potkanom intraperitoneálne injikoval golelatid (0,5 mg/kg/d). Po 14 dňoch sa fibrotická oblasť zablokovanej obličky zmenšila o 50 % -55 % a infiltrácia zápalových buniek (CD68+makrofágy) sa znížila o 60 % -65 %. Štúdie mechanizmu ukázali, že golelatid inhibuje signálnu dráhu TGF - 1/Smad2/3, čo vedie k 65 % – 70 % zníženiu hladín fosforylovaného Smad2/3 a podporuje expresiu Smad7, čím sa vytvára negatívna spätná väzba.

1. Celovrstvový model defektu kože
Na potkanom modeli defektov kože v plnej{0}}hrúbke urýchľuje golelatid hojenie rán podporou reepitelizácie a angiogenézy. Pooperačná lokálna aplikácia golelatidu (0,1 mg/cm²) môže skrátiť čas uzavretia rany o 40 % – 45 % a zvýšiť mieru reepitelizácie o 50 % – 55 %. Imunohistochemická analýza ukázala, že počet Ki-67 pozitívnych keratinocytov v tkanive rany sa zvýšil o 60 % až 65 % a hustota ciev CD{11}} sa zvýšila o 70 % až 75 %. Mechanizmus zahŕňa:

Podporujte migráciu buniek: upregulujte expresiu E-kadherínu a zvýšte medzibunkovú adhéziu;
Angiogenéza: Aktivujte dráhu VEGFR2/ERK1/2 na podporu tvorby lumenu endotelových buniek.

2. model vredu na nohe pri cukrovke
V modeli plantárneho vredu u myší s cukrovkou db/db môže galatid zlepšiť kvalitu hojenia. Lokálna injekcia golelatidu (0,2 mg/cm²) po vytvorení vredu viedla k 60% -65% redukcii plochy vredu a 40% -45% redukcii tvorby jaziev po 14 dňoch. Štúdie mechanizmu ukázali, že golelatid podporuje normalizáciu tkaniva rany inhibíciou signálnej dráhy TGF - 1/Smad3, čím sa znižuje pomer kolagénu I/III.

1. Model zápalového ochorenia čriev
V myšom modeli kolitídy vyvolanej dextránsulfátom sodným (DSS) golelatid znižuje zápal reguláciou diferenciácie imunitných buniek. Perorálne podanie Gorelatidu (5 mg/kg/d) počas liečby DSS môže znížiť index aktivity ochorenia (DAI) o 50 % – 55 % a rýchlosť skracovania dĺžky hrubého čreva o 40 % – 45 %. Analýza prietokovou cytometriou ukázala, že podiel makrofágov M1 (CD11b+F4/80+iNOS+) v tkanive hrubého čreva sa znížil o 60 % -65 %, zatiaľ čo podiel makrofágov M2 (CD11b+F4/80+Arg1+) sa zvýšil o 55 % -60 %. Mechanizmus zahŕňa inhibíciu fosforylácie STAT1, podporu aktivácie STAT6 a vyvolanie polarizácie makrofágov.

2. Model autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE).
V myšom modeli EAE môže golelatid inhibovať zápal centrálneho nervového systému. Počnúc 7. dňom po imunizácii MOG35-55 bola podávaná intraperitoneálna injekcia golaglutidu (1 mg/kg/d). Po 21 dňoch sa klinické skóre znížilo o 55 % -60 % a oblasť demyelinizácie miechy sa znížila o 60 % -65 %. Imunohistochemická analýza ukázala, že infiltrácia CD4+T buniek v tkanive miechy sa znížila o 65 % -70 % a expresia IL-17A a IFN- bola znížená o 70 % -75 %. Mechanizmus zahŕňa inhibíciu diferenciácie Th17 buniek a podporu tvorby Treg buniek.

1. model rakoviny prsníka
V myšom modeli rakoviny prsníka 4T1 gorelatid zvyšuje účinok chemoterapie inhibíciou polarizácie makrofágov spojených s nádorom (TAM). Počnúc 7. dňom po inokulácii buniek 4T1 sa podávala intraperitoneálna injekcia golelatidu (2 mg/kg/d) v kombinácii s paklitaxelom (10 mg/kg). Po 21 dňoch sa objem nádoru zmenšil o 60 % – 65 % a počet pľúcnych metastáz sa znížil o 70 % – 75 %. Analýza prietokovou cytometriou ukázala, že podiel TAM typu M2 (CD11b+F4/80+CD206+) v nádorovom tkanive sa znížil o 65 % -70 %, zatiaľ čo podiel CD8+T buniek sa zvýšil o 55 % -60 %.

2. Model rakoviny pľúc
V myšom modeli rakoviny pľúc LLC môže golelatid zlepšiť mikroprostredie nádoru. Počínajúc 10. dňom po inokulácii buniek LLC sa podávala intraperitoneálna injekcia golelatidu (1,5 mg/kg/d). Po 28 dňoch miera inhibície rastu nádoru dosiahla 55 % -60 % a krvné cievy nádoru sa normalizovali (pokrytie okolitých buniek sa zvýšilo o 60 % - 65 %). Štúdie mechanizmu ukázali, že golelatid znižuje presakovanie ciev nádoru a zvyšuje účinnosť podávania chemoterapeutického liečiva inhibíciou signálnej dráhy PDGF-BB/PDGFR.