Kyselina mykofenolová CAS 24280-93-1

Kyselina mykofenolováje bioaktívna zlúčenina, ktorú je možné po esterifikácii použiť v medicíne. Hrá kľúčovú úlohu v dráhe syntézy purínov de novo ako nekompetitívny reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Pôvodne vyvinutý ako prekurzorový liek pre mykofenolátmofetil na zlepšenie jeho perorálnej biologickej dostupnosti. Mykofenolátmofetil, teraz bežne známy ako mykofenolátmofetil (MMF), je esterová forma mofetilmykofenolátu a je široko používaný v klinickej praxi.

Aplikácia v oblasti transplantácie orgánov je jedným z jeho najdôležitejších použití. Po transplantácii orgánov môžu cudzie orgány, ktoré nepatria k pôvodným tkanivám ľudského tela, stimulovať imunitný systém a spôsobiť lokálny zápal, ktorý vedie k reakciám odmietnutia. Inhibíciou proliferácie a aktivity T a B buniek sa znižuje útok imunitného systému, čím sa účinne predchádza odmietavým reakciám.

(2) Transplantácia srdca, pľúc, pečene a iných orgánov: Okrem transplantácie obličiek sa široko používa aj na pooperačnú imunosupresívnu terapiu srdca, pľúc, pečene a iných orgánov. Môže tiež znížiť rejekčné reakcie a zlepšiť mieru prežitia transplantovaných orgánov. Nielenže sa môže použiť na imunosupresívnu liečbu po transplantácii orgánov, ale môže sa použiť aj na liečbu rôznych autoimunitných ochorení. Tieto ochorenia sa zvyčajne prejavujú ako chronické ochorenia, ktoré si vyžadujú dlhodobú-liečbu a manažment.

(2) Sjogrenov syndróm: Sjogrenov syndróm je chronické zápalové autoimunitné ochorenie postihujúce najmä exokrinné žľazy, najmä slinné a slzné žľazy. Môže účinne zlepšiť nepríjemné symptómy, ako je sucho v ústach a oči u pacientov tým, že potláča abnormálny útok imunitného systému na exokrinné žľazy a znižuje zápal žliaz a nezvratné poškodenie.

(3) Reumatoidná artritída: Môže sa použiť aj ako adjuvantná liečba reumatoidnej artritídy, chronického autoimunitného ochorenia charakterizovaného zápalom kĺbov. Zlepšuje kvalitu života pacientov špecifickou inhibíciou abnormálnej proliferácie a aktivity T a B buniek, čím znižuje zápal kĺbov, opuchy a poškodenie tkaniva a odďaľuje progresiu kĺbových lézií.

(4) Iné autoimunitné ochorenia: Okrem vyššie uvedených- ochorení sa môže použiť aj na liečbu rôznych iných autoimunitných ochorení, ako je pemphigus vulgaris, refraktérny systémový lupus erythematosus, imunoglobulínová A nefropatia, vaskulitída malých ciev a psoriáza. Liečba týchto chronických autoimunitných ochorení si zvyčajne vyžaduje dlhodobú-pravidelnú medikáciu a počas liečebného obdobia je potrebné dôsledné sledovanie zmien stavu pacienta a prípadných nežiaducich reakcií, aby sa dávka upravila včas. Okrem imunosupresívnych účinkov má aj široko{5}}spektrálne účinky, ako sú antivírusové, protiplesňové, antibakteriálne a protirakovinové účinky. Tieto vlastnosti ho robia potenciálne cenným pri liečbe rôznych chorôb.

(2) Antifungálny účinok: Má tiež určitý inhibičný účinok na niektoré patogénne huby a môže sa použiť na pomoc pri liečbe infekcií spôsobených týmito hubami. Je však potrebné poznamenať, že jeho antimykotická aktivita je relatívne slabá a na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zvyčajne potrebné kombinovať ho s inými vysoko{2}}účinnými antimykotikami.

(3) Antibakteriálny účinok: Má tiež určitý inhibičný účinok na malý počet špecifických baktérií, ale jeho antibakteriálne spektrum je pomerne úzke a nie je účinné proti väčšine bežných patogénnych baktérií. Preto sa pri klinickej liečbe bakteriálnych infekcií zvyčajne používa ako liek na adjuvantnú terapiu na pomoc pri zlepšovaní terapeutického účinku.

(4) Proti-rakovinové účinky: V posledných rokoch relevantný výskum zistil, že má potenciálnu aplikačnú hodnotu pri liečbe určitých typov nádorov. Má protirakovinové účinky špecifickou inhibíciou abnormálnej proliferácie a aktivity nádorových buniek a indukciou apoptózy nádorových buniek. Vzhľadom na špecifický rozsah použitia, optimálne dávkovanie a skutočný terapeutický účinok pri liečbe nádorov je však stále potrebný ďalší{5}}hĺbkový výskum a klinický prieskum.

Absorbovať

Metabolizovať

MPA sa metabolizuje uridíndifosfátglukozyltransferázou (UGT) na inaktívny mykofenolátglukuronid (MPAG). Pečeň je najaktívnejším orgánom pre UGT a hlavným miestom metabolizmu MPA.

Bullingham a kol. zistili, že do 1 hodiny po medikácii bola plazmatická koncentrácia MPAG nižšia ako koncentrácia MPA v rovnakom čase, ale neskôr bola niekoľkonásobne vyššia. Priemerná hodnota MPAGt1/2 je podobná MPA, zatiaľ čo celková hodnota MPAGAUC je štyri až päťkrát vyššia ako hodnota MPA, a teda priemerná rýchlosť jej plazmatického klírensu je štyri až päťkrát nižšia ako hodnota MPA.

Koncom 90. rokov Shipkova a spol. izolovali dva ďalšie metabolity MPA z krvi príjemcov transplantátu: kyselinu mykofenolovú, kyselinu acylglukónovú (AcMPAG) a kyselinu mykofenolovú, kyselinu fenylglukónovú (MPAG1s). MPAG1 nemajú žiadny inhibičný účinok na IMPDH a nezúčastňujú sa na imunitných odpovediach; Experimenty in vitro ukázali, že AcMPAG môže inhibovať rekombinantný ľudský typ II IMPDH (rh IMPDH-II) a potlačiť proliferáciu lymfocytov (3,4). Na druhej strane sa AcMPAG môže kovalentne viazať na plazmatické proteíny a iné makromolekuly, čo sa považuje za ich imunitný a toxický mechanizmus.

Enterohepatálny obeh

Proteín 2 spojený s multidrogovou rezistenciou (MRP2) je exprimovaný na povrchu pečeňových buniek a jeho funkciou je vylučovanie endogénnych konjugátov a metabolitov liečiv do žlče. Kobayashi a kol. potvrdili, že vylučovanie MPAG žlčou závisí na dokončení MRP2. Voľná ​​MPA (fMPA) je tiež substrátom pre MRP2, ale zdá sa, že MRP2 uprednostňuje MPAG pred MPA. Keď žlč vstúpi do tenkého čreva, MPAG sa pôsobením mikroorganizmov degraduje na MPA a reabsorbuje sa do systémového obehu.

Tento proces je známy ako enterohepatálna cirkulácia (EHC) MPA, ktorá vykazuje druhý vrchol (menší ako prvý vrchol), ktorý sa objavuje 6-12 hodín po podaní na časovej krivke liečiva. Potvrdilo sa, že EHC môže zvýšiť MPA-AUC v priemere o 37 %. Výskum ukázal, že účinok MPAEHC významne ovplyvňuje in vivo metabolizmus MMF. Faktory, ktoré ovplyvňujú sekréciu a vylučovanie žlče v tele, ako je kolitída, hnačka a antibiotiká, môžu zmeniť funkciu črevnej absorpcie a/alebo počet črevnej mikroflóry, pričom všetky tieto faktory môžu spôsobiť významné zmeny v metabolizme MMF in vivo.

Eliminovať

MPAG sa vylučuje a vylučuje do moču cez renálne tubuly. Perorálne podanie rádioaktívne značeného MMF môže úplne obnoviť podanú dávku, pričom 93 % sa vyskytuje v moči a 6 % v stolici. Väčšina sa vylučuje močom vo forme MPAG a veľmi malé množstvá sa vylučujú močom vo forme MPA.

Shaw a kol. verí, že rýchlosť klírensu MPA regulujú tri faktory: (1) UGT v pečeni a gastrointestinálnom trakte; (2)MPA-EHC; (3) Stupeň disociácie MPA. Faktory, ktoré môžu spôsobiť významné zmeny v rýchlosti klírensu MPA alebo s ním súvisia, zahŕňajú akútnu alebo chronickú renálnu insuficienciu, súbežné imunosupresíva ako CsA a kortikosteroidy a čas po transplantácii. Ďalším možným faktorom sú rasové rozdiely.

MPA zadarmo

Miera viazanostiKyselina mykofenolována albumín je asi 97 % a fMPA pacientov so stabilným transplantátom predstavuje 1 – 3 % z celkovej MPA. Inhibícia IMPDH a inhibícia mitogénom stimulovanej proliferácie lymfocytov závisí od koncentrácie fMPA. Charakteristiky väzby na albumín a faktory pacienta môžu významne zmeniť AUC fMPA a fMPA.

Shaw a kol. verí, že meranie koncentrácie voľnej MPA a celkovej koncentrácie MPA môže pomôcť merať expozíciu MPA a nasledujúce faktory môžu významne znížiť mieru väzby MPA na albumín: (1) pacienti s včasnou renálnou dysfunkciou po transplantácii obličky; (2) pacienti s chronickým zlyhaním obličiek; (3) Skorí pooperační pacienti po transplantácii pečene; (4) Pacienti s nízkym albumínom a/alebo vysokým bilirubínom. V štúdii pediatrickej transplantácie obličky sa zistilo, že fMPA AUC je dôležitým faktorom spôsobujúcim vedľajšie účinky súvisiace s MMF so zvýšeným rizikom leukopénie alebo infekcie, keď je dávka vyššia ako 0,4 mg/l.

Kyselina mykofenolová (MPA) je prírodný produkt s významnou farmakologickou aktivitou, pôvodne izolovaný z húb. Ako imunosupresívum sa široko používa v antirejekčnej terapii po transplantácii orgánov a tiež vykazuje rôzne biologické účinky, ako sú antivírusové, proti-nádorové a proti{2}}zápalové účinky. Objav MPA možno vystopovať do konca 19. storočia, kedy vedci začali študovať metabolity húb. V roku 1893 taliansky vedec Bartolomeo Gosio pri jej štúdiu prvýkrát izoloval látku s antibakteriálnou aktivitou z kultivačného média húb Penicillium.

Gosio zistil, že látka môže inhibovať rast Bacillus anthracis, ale kvôli obmedzeniam v analytických technikách v tom čase nebol schopný úplne identifikovať jeho chemickú štruktúru. Neskôr sa potvrdilo, že táto látka je MPA, ale vzhľadom na to, že Gosiov výskum nie je veľmi rozšírený, za skutočných objaviteľov MPA sa zvyčajne považujú neskorší výskumníci. Začiatkom 20. storočia s rozvojom mikrobiológie a organickej chémie začali vedci systematicky študovať metabolity húb.

V roku 1913 americkí vedci Alsberg a Black izolovali kyslú látku z kultivačného média Penicillium stolonifera a nazvali ju „kyselina mykofenolová“, čo znamená „fenolová kyselina produkovaná hubami“. Predbežne popísali jeho antibakteriálne vlastnosti, no ich presná štruktúra ešte nebola stanovená. Identifikácia chemickej štruktúry MPA prešla dlhým procesom. V 40. a 50. rokoch 20. storočia s rozvojom chromatografickej technológie a spektroskopickej analýzy (ako je ultrafialová, infračervená a nukleárna magnetická rezonancia) boli vedci schopní presnejšie analyzovať štruktúry zložitých prírodných produktov.