Prášok kamptotecínu CAS 7689-03-4

Prášok kamptotecínuje druh rastlinného protirakovinového lieku s chemickým vzorcom C20H16N2O4 a svetložltým ihličkovým kryštálom. Nerozpustný vo vode, rozpustný v chloroforme, metanole a etanole. Jeho roztok vykazuje pod ultrafialovou lampou fialovú-modrú fluorescenciu. Ľahko sa kazí, keď je vystavený svetlu a je mierne hygroskopický. Pri vystavení koncentrovanej kyseline sírovej vykazuje žltozelenú fluorescenciu. Zriedi sa destilovanou vodou, čím vznikne žltá-zelená fluorescencia, ktorá je alkalická. Reaguje s jodidom bizmutitým draselným za vzniku oranžovej-červenej komplexnej soli. Extrahuje sa z koreňov Camptotheca acuminata alebo ovocného prášku s organickým rozpúšťadlom. Vzhľadom na jeho vysokú toxicitu by sa mal extrahovať opatrne a má proti-nádorovú aktivitu. 10-hydroxykamptotecín je menej toxický pri liečbe rakoviny čriev, rakoviny konečníka, rakoviny žalúdka a leukémie.

Získava sa z camptotheca acuminata rozšírenej v južnej-strednej a juhozápadnej Číne. V roku 1976 čínsky chemik Gao Yisheng a ďalší úspešne syntetizovali racemický kamptotecín. Camptotecín (CPT) má dobrý účinok na rakovinu gastrointestinálneho traktu a hlavy a krku, ale má vedľajšie účinky u niekoľkých pacientov. Protirakovinová aktivita 10-hydroxykamptotecínu je vyššia ako aktivita kamptotecínu a má tiež zjavný liečebný účinok na rakovinu pečene a rakovinu hlavy a krku s menšími vedľajšími účinkami.

Prášok kamptotecínu(CPT) je chinolínový alkaloid extrahovaný z jedinečnej čínskej rastliny Camptotheca acuminata z čeľade Gongtong. Jeho molekulový vzorec je C20H16N2O4 a javí sa ako svetložlté ihličkovité kryštály. Od jeho prvej izolácie a objavu v roku 1966 vedci odhalili jeho viaceré biologické aktivity, ako sú proti-nádorové, antivírusové a proti{8}}zápalové-zápalové-hĺbkové výskumy jeho chemickej štruktúry a farmakologických mechanizmov.

Základné použitie: základný liek na proti-terapiu nádorov

 

Hlavná aplikácia tohto lieku je zameraná na liečbu zhubných nádorov. Špecificky inhibuje DNA topoizomerázu I (Topo I), blokuje kľúčové spojenie proliferácie nádorových buniek a stáva sa liekom proti rakovine špecifickým pre S-fázu bunkového cyklu.
1. Nádory tráviaceho traktu: klasické protokoly pre rakovinu žalúdka a kolorektálny karcinóm
Má výrazný terapeutický účinok pri rakovine žalúdka a môže rýchlo zmierniť príznaky, ale doba úľavy je relatívne krátka (v priemere 2-3 mesiace). Intravenózna injekcia alebo arteriálna infúzia sa bežne používa v klinickej praxi, napríklad u pacientov s rakovinou žalúdka sa denne podáva 4-6 mg intravenózne, rozpustí sa vo fyziologickom roztoku a pomaly sa tlačí. Pri kolorektálnom karcinóme môže intubácia cez dolnú mezenterickú artériu a denná arteriálna injekcia 6-8 mg hydroxykamptotecínu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5-FU) výrazne zlepšiť mieru lokálnej kontroly.

 

Výskum ukázal, že kombinácia kamptotecínu, oxaliplatiny a kapecitabínu môže predĺžiť medián prežitia pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka na 12,3 mesiaca.

2. Nádory hlavy a krku a rakovina pečene: významné výhody lokálnej liečby
Pacienti s rakovinou epitelu hlavy a krku môžu byť liečení intravenóznou injekciou kamptotecínu (4-6 mg denne) alebo lokálnou arteriálnou infúziou (10 mg denne). Pri liečbe rakoviny pečene môže hepatálna arteriálna infúzia kamptotecínu (4 mg/deň) v kombinácii s vysokofrekvenčnou hypertermickou terapiou zvýšiť mieru zmenšenia nádoru na 45 %. 10 hydroxykamptotecín, ako derivát kamptotecínu, má objektívnu mieru remisie 32 % pri rakovine pečene a má miernejšie vedľajšie účinky na supresiu kostnej drene.
3. Nádory hematologického systému: prieskum a aplikácia leukémie a lymfómu

 

Má určité terapeutické účinky na akútnu lymfoblastickú leukémiu (ALL) a chronickú myeloidnú leukémiu (CML). Dospelí pacienti dostávajú intravenóznu infúziu 6-8 mg denne podľa plochy povrchu tela s nepretržitým podávaním počas 30 dní ako jeden liečebný cyklus. Predklinické štúdie ukázali, že kamptotecín môže indukovať apoptózu v leukemickej bunkovej línii K562 a jeho mechanizmus súvisí s aktiváciou kaspázy-3 a upreguláciou pomeru Bax/Bcl-2.

4. Iné solídne nádory: doplnková liečba rakoviny močového mechúra a rakoviny pľúc
Pri liečbe rakoviny močového mechúra môže intravezikálna infúzia kamptotecínu (30-40 mg rozpustených v 50 ml fyziologického roztoku) v kombinácii s vysokofrekvenčnou diatermiou zvýšiť mieru úplnej remisie na 60 %. Pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí dostávali kombinovanú liečbu kamptotecínom a cisplatinou, dosiahli mieru objektívnej odpovede 41 % a medián prežitia bez progresie 5,2 mesiaca.

Mechanizmus účinku: Multicieľová intervencia na prežitie nádorových buniek

 

Proti{0}}nádorová aktivita kamptotecínu pochádza z jeho špecifickej inhibície DNA topoizomerázy I a jeho mechanizmus účinku predstavuje viac-úrovňovú a viacväzbovú charakteristiku:
1. Blokáda fragmentácie a replikácie DNA
Prášok kamptotecínusa viaže na štiepiteľný komplex Topo I-DNA, stabilizuje štruktúru komplexu a zabraňuje opätovnému spojeniu po prerušení jednovláknovej DNA. Nepretržitá akumulácia poškodenia DNA spúšťa aktiváciu kontrolných bodov bunkového cyklu, čo spôsobuje, že bunky fázy S sú zastavené na spojení fázy G2/M, čo nakoniec vedie k apoptóze.

 

2. Antiangiogénny účinok
Môže downregulovať expresiu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a inhibovať luminálnu tvorbu endotelových buniek ľudskej pupočníkovej žily (HUVEC). Pokusy na zvieratách ukázali, že liečba kamptotecínom môže znížiť mikrovaskulárnu hustotu nádorového tkaniva o 55 % a znížiť prísun živín do nádoru.

3. Imunitný regulačný účinok
Zvýšením expresie kostimulačných molekúl (CD80/CD86) na povrchu dendritických buniek sa zvyšuje ich schopnosť prezentovať antigén. Predklinické štúdie potvrdili, že kombinácia kamptotecínu a inhibítorov PD-1 môže významne zvýšiť podiel tumor infiltrujúcich lymfocytov (TIL) na myšacích modeloch.

Klinické využitie: inovatívne liekové formy a objavy v kombinovanej terapii

 

V reakcii na problém zlej rozpustnosti vo vode a silnej toxicity kamptotecínu vedci vyvinuli sériu derivátov prostredníctvom štrukturálnej modifikácie a preskúmali rôzne spôsoby podávania:
1. Klinická translácia vo vode-rozpustných derivátov
Irinotekan: Zavedením cyklohexylpiperidínových skupín má jeho aktívny metabolit SN-38 proti-rakovinovú aktivitu 1000-krát vyššiu ako kamptotecín. FDA ho schválila ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu a kombinácia 5-FU/folinát vápenatý môže predĺžiť medián prežitia pacientov na 20,5 mesiaca.
Topotekán: Zavedenie hydroxylových skupín do kruhu E kamptotecínu zvyšuje jeho rozpustnosť vo vode 100-krát. Schválené na liečbu druhej{2}}línie rakoviny vaječníkov a malobunkového karcinómu pľúc s mierou objektívnej odpovede 17 % a 22 %.

 

2. Precízna liečba s lokálnym podávaním
Perfúzia močového mechúra: Intravezikálna perfúzia kamptotecínu v kombinácii s elektrochemickou terapiou môže zlepšiť 2-ročnú mieru prežitia bez recidívy pri povrchovej rakovine močového mechúra na 78 %.
Prípravok masti: 0,05% kamptotecínová masť sa používa na liečbu psoriasis vulgaris. Po 8 týždňoch liečby sa index Skin Surface Area Index (PASI) zníži o 65 % a jeho mechanizmus súvisí s inhibíciou proliferácie keratinocytov a indukciou diferenciácie.
3. Synergický efekt kombinovanej terapie
Kombinované použitie s antiangiogénnymi liekmi: Camptotecín kombinovaný s bevacizumabom pri liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu môže predĺžiť prežívanie bez progresie z 5,8 mesiaca na 9,2 mesiaca.
Kombinované použitie s inhibítormi imunitného kontrolného bodu: Irinotekan v kombinácii s nivolumabom na liečbu mikrosatelitne stabilného (MSS) kolorektálneho karcinómu dosiahol mieru objektívnej odpovede 34 %, čo je významne viac ako v skupine s monoterapiou.

Potenciálna expanzia: Od protinádorového k skúmaniu viacerých polí

 

Biologická aktivita kamptotecínu okrem protinádorovej oblasti preukázala potenciálne využitie v antivírusových, proti{1}}zápalových, neuroprotektívnych a iných aspektoch:
1. Antivírusová terapia: inhibuje replikáciu HIV a HPV
Zasahovaním do aktivity HIV integrázy blokuje integráciu vírusovej DNA do hostiteľského genómu. Predklinické štúdie ukázali, že môže inhibovať replikáciu HIV-1 s polovičnou maximálnou inhibičnou koncentráciou (IC ₅₀) 0,1 μM. V prípade infekcie HPV môže kamptotecín znížiť expresiu onkogénu E6/E7 a vyvolať starnutie v bunkovej línii rakoviny krčka maternice SiHa.

 

2. Protizápalová a imunitná regulácia: psoriáza a reumatoidná artritída
Kamptotecín inhibuje aktiváciu NF -κ B dráhy a znižuje uvoľňovanie pro-zápalových faktorov, ako sú TNF - a IL-6. V modeloch psoriázy môže lokálna aplikácia kamptotecínu znížiť expresiu IL-17A v kožných léziách o 70 %. U pacientov s reumatoidnou artritídou liečených derivátmi kamptotecínu sa index opuchu kĺbov znížil o 45 %.
3. Neuroprotekcia: Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba
Dokáže preniknúť cez hematoencefalickú{0} bariéru, aktivovať dráhu Nrf2/ARE, zvýšiť hladinu glutatiónu (GSH) a znížiť apoptózu neurónov vyvolanú A -₁₋₄₂ -. V modeloch Parkinsonovej choroby môže pred-liečba kamptotecínom zvýšiť mieru prežitia dopaminergných neurónov v substantia nigra o 40 %.

Prášok kamptotecínu, cytotoxický chinolínový alkaloid, môže inhibovať DNA topoizomerázu (TOPO I). Protirakovinové lieky objavili ME Wall a MC Wani v roku 1966 prostredníctvom systematického skríningu prírodných látok.

Camptothecin bol izolovaný z kôry a konárov Camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, strom šťastia) produkovanej v Číne a bol používaný ako tradičná čínska medicína na liečbu rakoviny v ranom štádiu. V predbežných klinických skúškach má kamptotecín významné protirakovinové vlastnosti, nízku rozpustnosť a vysoké charakteristiky nežiaducich reakcií na liečivo. Farmaceutickí chemici potom vyvinuli rôzne syntetické kamptotecíny a rôzne deriváty založené na týchto vlastnostiach, aby zvýšili dobré účinky. V súčasnosti boli schválené dva analógy kamptotecínu a chemoterapia rakoviny, ako je topotekán a irinotekan.

Syntéza kamptotecínu: Je to alkaloid extrahovaný z koreňa, šupky a plodu Camptotheca acuminata, rastliny rodu Eclipta z čeľade Davidia. Môže sa tiež syntetizovať. Surový prášok Camptotheca acuminata bol namočený v 10-krát 80% etanole počas 24 hodín, perkolát bol izolovaný a etanol bol zahustený pri zníženom tlaku. Koncentrovaný roztok má ešte získať číry roztok, ktorý sa extrahuje chloroformom. Extrahovaný roztok sa destiluje, aby sa získal chloroform do sucha, a potom sa pridal roztok metanolu. Po ochladení a filtrácii je filtračný koláč surový kamptotecín. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesového rozpúšťadla metanol-chloroform, čím sa získa kamptotecín. Pre surovú drogu Camptotheca acuminata šťava je celkový výťažok 0,03-0,04 %.

Kamptotecín je alkaloid extrahovaný zo semien alebo koreňovej kôry Camptotheca acuminata, listnatej rastliny z čeľade Davidia involucrata. Môže priamo zničiť štruktúru DNA a väzbu DNA a urobiť DNA zraniteľnou voči útoku endonukleázy, pričom inhibuje DNA polymerázu a ovplyvňuje replikáciu DNA. Je citlivý hlavne na proliferujúce bunky. Je to liek špecifický pre bunkový cyklus-, ktorý pôsobí na S fázu a má mierny zabíjací účinok na bunky G1, G2 a M fázy. Má inhibičný účinok na rôzne zvieracie nádory a nemá skríženú{7}}rezistenciu s bežnými protinádorovými- liekmi. V kombinácii s monoamín glycyrizinátom môže znížiť toxicitu bez zníženia účinnosti. Mechanizmus externej liečby psoriázy spočíva v inhibícii mitózy rýchlo sa deliacich keratinocytov, zoslabení vrstvy hyperplastických spinóznych buniek, vymiznutí neúplnej keratinizácie a obnovení tvorby granulovanej vrstvy.

Po intravenóznej injekcii sa väčšina liekov kombinuje s plazmatickými proteínmi a polčas -v plazme, obličkách a pečeni je 30 minút. Najvyšší je obsah gastrointestinálneho traktu, kostnej drene a obličiek. Tento produkt sa vylučuje pomaly, hlavne močom v pôvodnej forme, a môže sa vylúčiť 17 % za 48 hodín. Používa sa hlavne na rakovinu žalúdka, hrubého čreva, konečníka, hlavu a krk a rakovinu močového mechúra atď.

Kamptotecín (CPT) je pyrolický chinolínový cytotoxický alkaloid a jeden z najviac študovaných prírodných proti{0}}nádorových liečiv okrem paklitaxelu. Vyskytuje sa hlavne v plodoch alebo koreňovej kôre jedinečnej čínskej rastliny Camptothecin z čeľade Gongtong.

1. Prečo prášok po odstátí zmení farbu a oddelí sa?
Prášok psoralénu je náchylný na fotochemickú degradáciu a pomalú oxidáciu za svetla alebo vlhkosti, pričom vytvára farebné nečistoty, ako sú chinónové štruktúry, čo spôsobuje zožltnutie alebo dokonca hnedé zafarbenie. Stratifikácia môže byť spôsobená lokálnou absorpciou vlhkosti a aglomeráciou, čo naznačuje, že aktívne zložky sa stali nestabilnými.
2. Prečo sa pri laboratórnom vážení kladie dôraz na anti-statický náboj?
Prášok kamptotecínu je extrémne ľahký a suchý a je náchylný na generovanie statickej elektriny, ktorá môže spôsobiť vznášanie sa, priľnutie k váhe a viesť k strate a krížovej{0}}kontaminácii. Skrytejším rizikom je, že statická elektrina môže spustiť lokálne vysoké teploty, čím sa urýchli degradácia tejto tepelne citlivej zlúčeniny.
3. Môže byť zásobný roztok priamo pripravený pomocou DMSO a skladovaný na dlhú dobu?
Nie je to možné. Hoci dimetylsulfoxid (DMSO) ako silné rozpúšťadlo dokáže kamptotecín rozpustiť, urýchli premenu jeho otvoreného -kruhu (aktívnej formy) na neúčinnú uzavretú -karboxylovú kyselinu, najmä počas skladovania. Na okamžitú prípravu a použitie sa odporúča použiť špecifický tlmivý systém (ako je alkoholový roztok obsahujúci malé množstvo zriedenej bázy).
4. Je toxicita voči vodným organizmom často prehliadaná?
Kamptotecín je silný inhibítor topoizomerázy I. Aj veľmi malé množstvo môže interferovať s replikáciou DNA vodných organizmov. Ak sa experimentálny odpad priamo vyperie, môže spôsobiť dlhodobé-drobné a skryté účinky genetickej toxicity na miestny vodný ekosystém a je potrebné s ním nakladať ako s-vysoko rizikovým medicínskym odpadom.

Populárne Tagy: camptothecin powder cas 7689-03-4, dodávatelia, výrobcovia, továreň, veľkoobchod, kúpiť, cena, hromadne, na predaj