Anastrozolový prášok CAS 120511-73-1

Je indikovaný u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka refraktérnym na tamoxifén alebo alternatívne anti{0}}estrogénové zákroky. U subjektov vykazujúcich negatívny stav estrogénového receptora môže byť podávanie tiež uvažované za predpokladu, že prejavujú priaznivú klinickú spätnú väzbu na tamoxifén. Toto činidlo poskytuje prominentnú terapeutickú účinnosť u jedincov trpiacich regionálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorý je schopný predĺžiť prežívanie bez recidívy- a zlepšiť klinické výsledky.

Táto terapeutická modalita je indikovaná pre ženy po menopauze trpiace progresívnym karcinómom prsníka, ktorý zlyháva v efektívnej klinickej liečbe po tamoxiféne alebo iných klasických anti{0}}estrogénových terapeutických intervenciách. U subjektov identifikovaných s negatívnymi biomarkermi estrogénového receptora pri základných vyšetreniach sa môže zvážiť aj klinická implementácia, ak získajú uspokojivú terapeutickú spätnú väzbu z liečby tamoxifénom.

Toto činidlo poskytuje pozoruhodné terapeutické výsledky u pacientov s regionálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka. Racionálna medikácia účinne zastavuje neoplastický postup, bráni zhoršeniu lézie a obmedzuje šírenie malígnych buniek. Dokáže predĺžiť-prežitie bez relapsu, znížiť riziko recidivujúcich novotvarov a zlepšiť-klinický výhľad na veľké vzdialenosti, zmierniť prejavy spojené s malignitou-a pozdvihnúť holistický životný pocit chorých.

Moduluje aberantné intracelulárne signálne kaskády, potláča patologickú angiogenézu v nádorovej stróme a obmedzuje invazívny sklon dysplastického epitelu. Režim zmierňuje paraneoplastické syndrómy, znižuje spoliehanie sa na paliatívne symptomatické intervencie a stabilizuje systémovú homeostázu. Zmierňuje tiež pretrvávajúcu asténiu a zápalové poruchy vyvolané nádorovým metabolizmom, uľahčuje trvalú fyzickú funkčnosť a podporuje zlepšenú psychosociálnu adaptáciu pri zdĺhavom antineoplastickom manažmente.

Slúži ako adjuvantná terapeutická látka pre včasné -štádium karcinómu prsníka s pozitívnym stavom estrogénových receptorov u žien po menopauze a je schopný nahradiť tamoxifén alebo zaviesť sekvenčné liečebné režimy. Typický režim zahŕňa počiatočné podávanie tamoxifénu počas 2 až 3 rokov, po ktorom nasleduje intervencia anastrozolu. 5-ročná adjuvantná liečba môže podstatne znížiť morbiditu kontralaterálnych nádorov prsníka a zmierniť riziko vzdialených metastáz, najmä v prípade vysokorizikových kohort s léziami lymfatických uzlín.

Potláča periférnu aromatizáciu androstendiónu nadobličiek, obmedzuje endogénnu biosyntézu estrínov v tukovom matrixe a mikroprostredí nádoru, čím blokuje hormónom-poháňanú proliferatívnu signalizáciu neoplastických parenchýmových buniek. Na rozdiel od selektívnych modulátorov estrogénových receptorov mu chýba čiastočná agonistická biologická aktivita voči tkanivám endometria, čím sa zmenšuje latentné nebezpečenstvo vnútromaternicových hyperplastických aberácií, s ktorými sa stretávame počas-dlhodobého endokrinného zásahu. Klinicky obmedzuje mikrometastatické spiace lézie pretrvávajúce po kuratívnej resekcii, ktoré podnecujú{4}invazívnu}prechod nádoru{4}epitelisenzitu.

U subjektov vykazujúcich stredný histologický grading a zvýšené indexy značenia Ki-67 poskytuje sekvenčný endokrinný stratagem lepšie koncové body bez vzdialeného ochorenia-v porovnaní s kontinuálnou monoterapiou tamoxifénom. Činidlo zmierňuje kaskády onkogénnych transkriptov aktivované steroidnými ligandmi a bráni parakrinnej stimulácii sprostredkovanej stromálnymi fibroblastmi{5}} pri udržiavaní neoplastickej životaschopnosti. Aj keď sú sprevádzané muskuloskeletálnou nevoľnosťou a útlmom minerálnej hustoty ako prevládajúcimi nežiaducimi reakciami, prispôsobené doplnkové protokoly na ochranu kostí môžu pôsobiť proti nadmernej aktivácii osteoklastov.

Prináša hmatateľné výhody jednotlivcom, ktorí netolerujú vazomotorické poruchy alebo tromboembolické predispozície vyvolané tamoxifénom-, pričom optimalizuje trvalú adherenciu k liečbe počas predĺžených adjuvantných cyklov. Stratifikované profilovanie biomarkerov pomáha pri skríningu oprávnených príjemcov, s výnimkou nosičov, ktorí majú fenotypy vnútornej endokrinnej rezistencie, aby sa predišlo zbytočnej antineoplastickej expozícii a neopodstatnenej nepriaznivej toxickej záťaži.

Definícia vysoko{0}}rizikovej populácie:
Zahŕňa pacientov s rodinnou genetickou anamnézou, mutáciou génu BRCA, atypickou hyperpláziou prsníka alebo predchádzajúcou anamnézou rakoviny prsníka. Riziko rakoviny prsníka v týchto populáciách je výrazne vyššie ako u bežnej populácie.
Dôkaz o preventívnej liečbe:
Klinické štúdie ukazujú, že dlhodobé{0}}užívanie anastrozolu môže znížiť výskyt rakoviny prsníka vo vysoko-rizikovej populácii.

Napríklad v štúdii IBIS{0}}II anastrozol znížil riziko rakoviny prsníka o 53 % a vedľajšie účinky boli kontrolovateľné.
Hodnotenie rizík a prínosov:
Aj keď preventívna liečba môže znížiť riziko ochorenia, je potrebné prísne zhodnotiť riziká a prínosy liekov. Napríklad dlhodobé-užívanie môže zvýšiť riziko osteoporózy a zlomenín, preto je potrebné kombinovať monitorovanie hustoty kostí s preventívnymi opatreniami, ako sú doplnky vápnika a vitamín D.

Definícia vysokorizikových kohort: Táto populácia zahŕňa jedincov s dedičnou familiárnou predispozíciou, genetickými aberáciami BRCA, atypickou hyperpláziou mliečnej žľazy alebo predchádzajúcimi zdravotnými záznamami o rakovine prsníka. Takéto citlivé skupiny prejavujú výrazne zvýšenú náchylnosť na malignitu v porovnaní s bežnou populáciou. Dôkaz o profylaktickej intervencii: Klinické štúdie potvrdili, že predĺžené podávanie anastrozolu je schopné znížiť morbiditu karcinómu prsníka vo vysokorizikových kohortách.

Napríklad klinická štúdia IBIS{0}}II preukázala, že intervencia anastrozolom znižuje náchylnosť na karcinóm prsníka o 53 %, pričom všetky nežiaduce reakcie zostávajú klinicky zvládnuteľné. Hodnotenie rizika a prínosu: Napriek profylaktickej účinnosti farmaceutickej intervencie pri znižovaní malígnej morbidity je pred klinickou aplikáciou nevyhnutné dôsledné posúdenie rizika-prínosu lieku. Dlhodobá- liečba môže zvýšiť výskyt osteopénie a zlomenín kostí. V súlade s tým pravidelná detekcia minerálnej hustoty kostí spolu s doplnkovou profylaxiou vrátane vápnika.

1) Syntéza , , ′, ′-tetrametyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-benzénacetonitrilu

Naplňte 2000 ml trojhrdlovú banku s 25 g medziproduktu anastrozol bróm-a 200 ml DMF. Zmes sa mieša pri teplote okolia, kým sa nevytvorí priehľadný roztok. Udržujte teplotu systému v rozmedzí 25–30 stupňov, potom pridajte 9 g 1,2,4-triazolátu sodného. Za stáleho miešania pokračujte v transformácii; Na sledovanie koncového bodu reakcie sa použije analýza HPLC. Po dokončení reakcie sa naleje 250 ml 0,2 mol/l zriedenej kyseliny a 500 ml toluénu, nasleduje miešanie na uľahčenie separácie fáz.

Spracujte organickú fázu dvakrát 100 ml a 100 ml 0,2 mol/l zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, zmiešajte zriedenú kyslú fázu, ošetrite organickú fázu dvakrát 100 ml a 100 ml 0,2 mol/l zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, zmiešajte zriedenú kyslú fázu, dvakrát premyte, premyte raz 200 ml toluénu, zmiešajte toluénovú fázu a toluénovú fázu 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, zlúčiť kyslú fázu, pridať uhličitan sodný do kyslej fázy, upraviť pH na 6-7, miešať do kryštalizácie a znížiť na 0. Inkubovať pri stupňoch počas 2 hodín, prefiltrovať a premyť studenou vodou, čím sa získalo 15,2 g surového anatrazolu s hmotnostným výťažkom 60,8 %;

2) Čistenie anatrazolu:

Pridajte 15 g surového anastrozolu do zmiešaného rozpúšťadla zloženého z 30 ml izopropanolu a 30 ml čistenej vody. Za stáleho miešania sa suspenzia postupne zahrieva na 40–45 stupňov, kým sa tuhá surovina úplne nerozpustí. Následne sa do homogénneho roztoku pridá 0,075 g aktívneho uhlia, mieša sa 15 minút na odfarbenie a adsorpcia nečistôt, potom nasleduje filtrácia za horúca, aby sa odstránili zvyšky uhlíka.

Do získaného filtrátu za miešania pomaly po kvapkách pridajte 120 ml vody, aby sa vyvolala kryštalizácia. Potom sa systém ochladí na 0 stupňov a mieša sa 2 hodiny, aby sa dokončil rast kryštálov. Pevné látky sa zhromaždia filtráciou, dôkladne sa prepláchnu studenou vodou a nakoniec sa získa 14,3 g čisteného anastrozolu s hmotnostným výťažkom 95,3 %.

1) Do skleneného reaktora sa postupne naplní 30 g 5-brómmetyl-, , ′, ′-tetrametyl-1,3-fenyléndiamínu spolu s 30 g 4-amino-1,2,4-triazolu a 80 ml acetonitrilu. Začnite kontinuálne miešať a postupne zvyšujte teplotu, aby ste udržali stav refluxu rozpúšťadla. Reakčná zmes sa udržiava pod spätným chladičom počas 12 hodín, aby sa zabezpečila dostatočná konverzia surovín. Po dokončení reakcie sa zastaví zahrievanie a reakčný systém sa pomaly ochladí. Zmes sa udržiava pri teplote 0 °C počas 8 hodín za miešania, aby sa uľahčilo úplné vyzrážanie kryštálov.

2) Do skleneného reaktora sa postupne pridá 30 g medziproduktu 130 g, 225 ml bezvodého metanolu, 2 ml čistenej vody a 2 g síranu meďnatého. Mieša sa a po kvapkách sa pridá 24,0 g koncentrovanej kyseliny sírovej. Po miešaní sa zahrieva, kým sa nedosiahne reflux. Pomaly sa pridá 12,0 g azidu sodného, ​​dokončí sa pridávanie a pokračuje sa v refluxnej reakcii počas 1 hodiny. Reakčný roztok sa prefiltruje, kým je horúci, zvyšok na filtri sa zlikviduje, zníži sa tlak a filtrát sa koncentruje na 0,5-násobok pôvodného objemu, ochladí sa a kryštalizuje, pevná látka sa odfiltruje a potom sa pH roztoku upraví nasýteným roztokom uhličitanu draselného na hodnotu pH 8,0-9,0.

Extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom, zakaždým 75 ml, organické vrstvy sa spoja a organické vrstvy sa premyjú dvakrát prečistenou vodou, vždy 75 ml. Suší sa bezvodý síran sodný, filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku, kým nekvapká žiadny dichlórmetán, a zvyšok sa ochladí a stuhne. Vysušte, získajte 18,04 g surového anatrazolu (jedna nečistota menej ako 0,1 %, celková nečistota menej ako 0,3 %), s výťažkom 79,8 %.

3) 150 ml izopropanolu a 15 g surového anastrozolu sa pridalo do skleneného reaktora, zahrievalo sa a refluxovalo. Po úplnom rozpustení tuhej látky sa pridalo 0,75 g medicinálneho uhlia na refluxovanie a odfarbenie počas 1 hodiny. Medicinálne uhlie sa odstránilo filtráciou. Filtrát sa umiestnil pri 0 stupňoch a kryštalizoval viac ako 48 hodín. Po filtrácii sa vysušil za zníženého tlaku pri 60 stupňoch, čím sa získalo 12,3 g rafinovaného anastrozolu s výťažkom 82,0 %. Izomér nebol detegovaný, s čistotou 99,84 %.