Injekcia enfuvirtidu

Jednu skupinu tvoria dospelí pacienti infikovaní HIV-1-, ktorí v minulosti dostávali viacero antiretrovírusových terapií (vrátane nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, inhibítorov proteázy atď.), ale nedosiahli adekvátnu odpoveď na liečbu, pričom pretrvávajúce plazmatické hladiny HIV RNA sa vyvinuli nad detegovateľný limit na viaceré liečivá alebo na vírusovú rezistenciu. režimov.

Ďalšiu skupinu tvoria pediatrickí pacienti infikovaní HIV-1 s hmotnosťou väčšou alebo rovnou 11 kg (približne 24 libier), ktorí majú tiež skúsenosti s liečbou s pretrvávajúcou vírusovou replikáciou napriek viacerým predchádzajúcim antiretrovírusovým terapiám. Použitie tohto lieku sa neodporúča rutinne u detí mladších ako 6 rokov z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti v tejto vekovej skupine.

Toto je primárna klinická aplikácia tohto produktu. Vďaka širokému používaniu antiretrovírusovej terapie sa u niektorých pacientov vyvinie rezistencia na viaceré triedy antiretrovírusových liekov v dôsledku ne-adherencie, liekových{2}}interakcií alebo vírusovej mutácie, čo vedie ku kmeňom odolným voči viacerým-liekom. Konvenčné režimy potom zlyhajú, čo vedie k trvalému zvýšeniu záťaže HIV a progresívnemu poklesu počtu CD4+ T-lymfocytov, čím sa zvyšuje riziko oportúnnych infekcií, malignít a iných komplikácií.

Nevykazuje teda žiadnu skríženú-rezistenciu s nukleozidovými, ne-nukleozidovými alebo proteázovými inhibítormi. U pacientov s multi-rezistenciou na lieky môže pridanie tohto produktu k existujúcemu režimu výrazne znížiť plazmatickú záťaž HIV, zvýšiť počet CD4+T-lymfocytov, pomôcť pri rekonštitúcii imunitného systému, pomôcť pri obnove imunity a oddialiť terapeutickú liečbu, túto populáciu.

Niektorí pacienti infikovaní HIV-1 pociťujú závažné nežiaduce reakcie na konvenčnú antiretrovírusovú liečbu, ako sú závažné gastrointestinálne účinky, poškodenie pečene alebo obličiek, vyrážka, neurotoxicita atď., a nemôžu tolerovať pôvodný režim, čo vedie k prerušeniu liečby a zhoršeným výsledkom. V takýchto prípadoch môže tento produkt slúžiť ako kľúčová zložka alternatívnej liečby, ktorá sa používa v kombinácii s inými, lepšie znášanými antiretrovirálnymi liekmi.

Nežiaduce reakcie tohto produktu sú prevažne lokálne reakcie v mieste vpichu injekcie- s relatívne miernymi systémovými účinkami a neprekrývajúcou sa toxicitou s inými antiretrovírusovými liekmi. U pacientov, ktorí netolerujú nežiaduce účinky-súvisiace s konvenčnými liekmi, režimy obsahujúce tento produkt ponúkajú lepšiu znášanlivosť, pomáhajú pacientom udržiavať dlhodobú-liečbu a vyhnúť sa opätovnému návratu vírusu v dôsledku prerušenia liečby.
Napríklad pacienti so závažnou hypersenzitívnou vyrážkou na inhibítory proteázy môžu prerušiť užívanie takýchto látok a prejsť na režim kombinujúci tento produkt s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, pričom sa zachová antivírusová účinnosť a zároveň sa zníži riziko nežiaducich reakcií.

HIV-1 má vysokú genetickú variabilitu a počas dlhodobej liečby sa môžu objaviť mutantné kmene -rezistentné voči liekom (napr. kmene rezistentné na inhibítory reverznej transkriptázy- alebo rezistentné na inhibítory proteázy-). Bežné režimy často vykazujú slabú účinnosť proti týmto špecializovaným rezistentným kmeňom, zatiaľ čo tento produkt sa zameriava na vírusový proteín gp41 a zostáva aktívny, pokiaľ sa nevyskytnú žiadne špecifické mutácie gp41.

Injekcia enfuvirtidusa nesmie používať samostatne na liečbu infekcie HIV-1. Má sa podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami, aby sa vytvoril účinný režim vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie (HAART), aby sa dosiahla optimálna vírusová supresia a znížil sa vznik liekovej rezistencie. Výber kombinovaného režimu by mal byť založený na komplexnom zvážení profilu rezistencie pacienta, anamnézy liečby, znášanlivosti nežiaducich reakcií a iných faktorov. Klinicky bežné kombinované režimy a preventívne opatrenia sú nasledovné.

Pre pacientov s rezistenciou na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) a ne{0}}nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) je odporúčaný režim: Produkt (90 mg, subkutánne dvakrát denne) + 2 inhibítory proteázy (napr. ritonavir + saquinavir) aktívny {{6}inhibítor reverznej transkriptázy}.
V tomto režime inhibítory proteázy ďalej inhibujú replikáciu vírusu a majú synergický účinok s týmto produktom. Aktívne nukleozidové činidlo pomáha pri inhibícii vírusovej reverznej transkripcie. Trojkombinácia výrazne zlepšuje vírusovú supresiu a znižuje riziko liekovej rezistencie.

Pre pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať nežiaduce reakcie inhibítorov proteázy (napr. ťažké gastrointestinálne reakcie, poškodenie pečene), je odporúčaný režim: Produkt (90 mg, subkutánne dvakrát denne) + 2 dobre{4}} tolerované nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. lamivudín + tenofovir-dizoproxilfumarát).
V tomto režime nukleozidové činidlá pôsobia na vírusovú reverznú transkripciu, zatiaľ čo tento produkt pôsobí na vírusovú fúziu. Mechanizmy ich účinku sú komplementárne, s relatívne miernymi nežiaducimi reakciami a priaznivou znášanlivosťou, vďaka čomu sú vhodné na dlhodobú-udržiavaciu liečbu.

Začiatkom 90. rokov sa infekcia HIV rozšírila po celom svete. V tom čase sa bežne používané klinické antiretrovírusové lieky zameriavali najmä na vírusovú reverznú transkripciu a aktivitu proteázy, ale postupne sa objavila rezistencia na lieky, čo vytvorilo naliehavú potrebu liekov s novými cieľmi. V roku 1993 tím Dr. Shibo Jianga z New York Blood Center v Spojených štátoch prvýkrát ohlásil SJ-2176, prvý anti-HIV peptid odvodený z CHR oblasti HIV-1 gp41, ktorý položil kľúčový základ pre ďalší vývoj lieku.

V roku 1996 výskumníci z Duke University v Spojených štátoch založili Trimeris Pharmaceuticals a formálne spustili vývoj nových liekov proti HIV so zameraním na peptidové zlúčeniny zacielené na gp41. Jeden optimalizovaný peptidový kandidát bol pomenovaný T-20, predchodcaInjekcia enfuvirtidu. V roku 1997 bol patent na SJ-2176 objavený tímom Dr. Shibo Jianga prenesený na Trimeris, čo poskytuje dôležitú technickú podporu pre štrukturálnu optimalizáciu T-20.

Počnúc rokom 2000 vstúpil enfuvirtid do klinického vývoja. Viaceré klinické štúdie sa zamerali na pacientov so skúsenosťami s liečbou s pretrvávajúcou vírusovou replikáciou napriek viacnásobným antiretrovírusovým terapiám. Výsledky ukázali, že v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi enfuvirtid významne znížil plazmatickú záťaž HIV a zvýšil počet CD4+ T-lymfocytov bez skríženej rezistencie na tradičné látky a priaznivú znášanlivosť.