Ak ste sa niekedy zamýšľali nad tým, prečo niektoré antiparazitárne lieky fungujú tak spoľahlivo u domácich zvierat - a prečo ich parazity jednoducho nedokážu prežiť -, odpoveď leží hlboko vo vnútri nervových buniek týchto organizmov.Milbemycínový oxímový prášokfunguje na molekulárnej úrovni a narúša práve tie signály, ktoré udržiavajú parazity nažive a v pohybe. Pochopenie tohto mechanizmu pomáha odborníkom v oblasti zdravia domácich zvierat, veterinárnym dodávateľom a tímom výskumu a vývoja robiť inteligentnejšie rozhodnutia o tom, ktoré zlúčeniny získať a použiť.
Milbemycín oxímový prášok
1. Všeobecná špecifikácia (na sklade)
(1) API (čistý prášok)
(2) Tablety
Pre psov: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Pre mačky: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Stroj na lisovanie piluliek
https://www.achievechem.com/pill-stlačte
2. Prispôsobenie:
Budeme rokovať individuálne, OEM / ODM, bez značky, iba pre vedecký výskum.
Interný kód: BM-1-112
Milbemycín oxím CAS 129496-10-2
Hlavný trh: USA, Austrália, Brazília, Japonsko, Nemecko, Indonézia, Veľká Británia, Nový Zéland, Kanada atď.
Výrobca: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analýza: HPLC, LC{0}}MS, HNMR
Technologická podpora: Oddelenie výskumu a vývoja-4
Čo sa stane, keď prášok milbemycínového oximu aktivuje glutamátové-hradené chloridové kanály?
Molekulárny vstupný bod
Prášok oxímu milbemycínu sa viaže na glutamátové -chloridové kanály (GluCls), len keď sa dostane do tela parazita. GluCls sú typom iónového kanála, ktorý sa nachádza iba v nervových a svalových bunkách bezstavovcov. Zvyčajne sa tieto kanály otvárajú iba vtedy, keď je glutamát prítomný v mozgu. Na druhej strane milbemycín oxím sa viaže na špecifické alosterické miesto na týchto kanáloch a úplne ich otvára, aj keď je odstránený prenos glutamátu. Táto výmena nebude mať konca. Podľa výskumu napísaného v parazitologickej literatúre sa makrocyklické laktóny, ako je milbemycín oxím, veľmi silno viažu a nie je ľahké ich rozbiť. Vďaka tomu je efekt silný a{7}}dlhotrvajúci.
Prečo je táto aktivácia u parazitov nezvratná
Parazit nemôže kontrolovať tok iónov cez nervovú membránu, keď sa kanál uzamkne. Nervovosvalové spojenie, kde medzi sebou hovoria nervy a svaly, sa naplní chloridovými iónmi. Bezstavovce, na rozdiel od cicavcov, sú pri ovládaní svalov veľa závislé od GluCl kanálov. Prášok oxímu milbemycínu môže spôsobiť toto narušenie bez toho, aby spôsobil podobné poškodenie u psov, mačiek alebo ľudí, pretože tieto cesty neexistujú v nervových systémoch zvierat. Jeho bezpečnosť pri veterinárnom použití je založená na jeho schopnosti selektívne pôsobiť na určité bunky.
Milbemycínový oxímový prášok a chloridový iónový tok v neurónoch parazitov
Iónová kaskáda, ktorá znemožňuje parazita
Keď sa glutamát-hradené chloridové kanály otvoria, nemožno ich znova zatvoriť. To umožňuje, aby sa chloridové ióny zaplavili do bunky nezvyčajne rýchlo. Elektrický náboj bunkovej membrány sa veľmi mení v dôsledku tohto rýchleho nárastu iónov. Neurón má starostlivo vyvážený pokojový potenciál, čo je malý záporný náboj vo vnútri bunky v porovnaní s vonkajším. Keď do bunky vstúpi príliš veľa záporne nabitých chloridových iónov, vnútro sa ešte viac negatívne nabije. Toto sa nazýva hyperpolarizácia.
Hyperpolarizácia je hrozná pre nervovú komunikáciu. Akčné potenciály sú krátke elektrické hroty, ktoré sa pohybujú pozdĺž nervových vlákien a umožňujú neurónom komunikovať medzi sebou.
Akčný potenciál nemôže nastať, keď membránový potenciál klesne príliš hlboko pod prah streľby. V neuróne je ticho. Toto ticho je ako smrť pre parazita, ktorý potrebuje nervy a svaly, aby sa spolu neustále rozprávali, aby sa mohli pohybovať, jesť a množiť sa.
Podporné dôkazy z farmakologického výskumu
Výskumníci, ktorí sa zaoberali farmakodynamikou makrocyklických laktónových chemikálií, zistili, že množstvo prítoku chloridov priamo súvisí s počtom úmrtí parazitov. Pri použití v terapeutických dávkach, ako sú 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg a 23,0 mg tablety pre psov,
milbemycín oxímový prášokdosahuje plazmatické koncentrácie dostatočne vysoké na to, aby udržala aktiváciu GluCl kanála tak dlho, kým je liek stále v tele. Chemikália dosahuje najvyššie hladiny v tukových tkanivách 4–8 hodín po užití ústami. To je dôvod, prečo má solídne 30-dňové ochranné okno.
Ako nervová hyperpolarizácia vedie k paralýze parazitov s práškom milbemycínového oxímu
Od tichých neurónov k imobilným parazitom
Neurónová hyperpolarizácia nielen spomaľuje parazita; berie všetku jeho schopnosť pohybovať sa spolu. Neuromuskulárne axóny u červov a článkonožcov závisia od rýchlych, opakovaných elektrických správ, aby udržali svaly v tóne a umožnili im pohyb. Keď tieto správy prestanú, svalové bunky nedostanú žiadne pokyny, ako sa sťahovať. Parazit prechádza do stavu nazývaného ochabnutá paralýza, čo znamená, že sa prestane pohybovať, či chce alebo nie.
Tento paralyzujúci účinok možno pozorovať u širokého spektra cieľových organizmov. Keď sa mikrofilárie srdcových červov dostanú do krvného obehu, stratia svoju schopnosť pohybu a nemôžu ísť do nových tkanivových miest.
Škrkavky a háky, ktoré žijú v čreve, sa nemôžu držať na stene čreva, zostať na mieste alebo sa rozmnožovať. Roztoče sa už nedokážu prehrabávať vrchnými vrstvami kože. Biochemická príčina je rovnaká pre všetky tieto typy parazitov: otvorenie GluCl kanálov, ktoré sa nedajú opäť uzavrieť, čo zastaví nervové signály.
Klinické pozorovania, ktoré potvrdzujú mechanizmus
Tento molekulárny obraz podporujú veterinárne klinické údaje. Štúdie na psoch, ktorým bol podávaný milbemycín oxím, ukazujú, že mikrofilárie začnú opúšťať krvný obeh v priebehu niekoľkých hodín po podaní lieku. V priebehu 48 až 72 hodín od podania dávky prudko klesá počet vajíčok škrkavky a ankylostomózy vo výkaloch.
Do 72 hodín od dodržiavania správnych liečebných plánov počet roztočov u ľudí so sarkoptovým svrabom klesne o viac ako 95 %. Tieto výsledky sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytnú s liekom, ktorý blokuje nervovú funkciu na úrovni kanálov, ako s liekom, ktorý sa len potýka s metabolickými cestami.
Prečo prášok milbemycín oxím selektívne narúša nervovú signalizáciu bezstavovcov
Absencia GluCl kanálov u cicavcov
Z medicínskeho hľadiska je najzaujímavejšia vec omilbemycín oxímový prášokaké je to selektívne. Glutamátové-chloridové kanály sa nenachádzajú u cicavcov, ako sú psy, mačky a ľudia. U cicavcov sa inhibičné chloridové kanály nazývajú GABA-hradené kanály a majú odlišnú štruktúru v tom, ako sa spájajú. Milbemycín oxím sa dobre viaže na GluCl kanály, ale v terapeutických množstvách neinteraguje s GABA-kanálmi zmysluplným spôsobom. Tento rozdiel v štruktúre je hlavným dôvodom, prečo zlúčenina nepredstavuje veľké neurologické riziko pre stavovce.
Krv-mozgová bariéra ako dodatočná ochrana
Hematoencefalická{0} bariéra chráni nervové tkanivo stavovcov, aj keď sa tam dostane milbemycínoxím. U zvierat s funkčným génom MDR1 (ABCB1) sa chemikália cez túto bariéru veľmi dobre nedostane. Z tohto dôvodu je to dobrá voľba pre plemená, ako sú kólie, ktoré majú gény MDR1, ktoré sťažujú liekom opustiť centrálny nervový systém. Farmakokinetická štruktúra milbemycínového oxímu ho robí bezpečnejším pre citlivé plemená ako staršie lieky triedy avermektínov-.
Od aktivácie iónového kanála po smrť parazita: Vysvetlenie prášku milbemycínového oximu
Úplná sekvencia eliminácie parazitov
Rozumný reťazec molekulárnych udalostí vedie od užívania lieku k úhynu ploštice. Milbemycín oxím sa vstrebáva cez tráviaci systém, cirkuluje v krvi a dostáva sa do tkanív parazitov v množstvách, ktoré sú príliš vysoké na to, aby fungovala regulácia GluCl kanála. Nie je možné zatvoriť kanály. Nervová bunka je naplnená chloridom. Začína sa hyperpolarizovať. Akčný potenciál sa zastaví. Svaly strácajú svoj tvar. Parazit sa nemôže pohybovať, kŕmiť, rozmnožovať sa ani dostať preč z imunitného systému. Imunitný systém a telo hostiteľa fungujú-ako peristaltika čriev, prietok krvi a starostlivosť-a potom sa zbavia parazitov, keď nemôžu vykonávať svoju prácu.
Prečo širokospektrálna{0}účinnosť vyplýva z tohto mechanizmu
Prášok oxímu milbemycínu pôsobí na širokú škálu parazitov bez potreby rôznych procesov pre každý typ, pretože štruktúra GluCl kanálov je u mnohých skupín bezstavovcov rovnaká. Nematódy, pavúkovce (ako roztoče) a larvy chrobákov (ako blchy) používajú rovnaký typ kanála, hoci špecifické podjednotky kanálov, ktoré používajú, sú odlišné. Tvar molekúl lieku umožňuje interakciu s týmito rozdielmi s dostatočnou afinitou, aby mali antiparazitické účinky na larválne aj dospelé štádiá rôznych druhov. Keďže môže fungovať s množstvom rôznych liekov, je užitočnou zlúčeninou pre jednotlivé-lieky aj kombinované produkty.
Záver
Milbemycínový oxímový prášokpoškodzuje nervové bunky parazita presným a{0}}známym spôsobom: natrvalo sa viaže na glutamátové-chloridové kanály, zaplavuje ich chloridovými iónmi, čím sa nervová membrána stáva zápornejšie nabitá a zastavuje všetky nervové--svaly. Pretože cicavce nemajú cieľový kanál vo svojom nervovom systéme, parazity ochrnú a uhynú, ale cicavce, na ktorých žijú, sú v bezpečí. Tento mechanizmus spôsobuje, že liek pôsobí proti širokému spektru parazitov a prečo je bezpečný pre psov, mačky a citlivé plemená.
Často kladené otázky
Q1: Funguje milbemycínový oxímový prášok proti larválnym aj dospelým parazitom?
+
-
Milbemycín oxím pôsobí na červy vo všetkých štádiách, od lariev (vrátane lariev L4) až po dospelých jedincov. Funguje obzvlášť dobre pri odstraňovaní mikrofilárií srdcových červov a mladých machovcov. Závisí to od druhu a môže byť lepšie použiť kombináciu ošetrení.
Otázka 2: Ako rýchlo začne milbemycínový oxímový prášok po podaní ovplyvňovať nervové bunky parazita?
+
-
Zlúčenina dosahuje najvyššiu hladinu v tkanivách 4 až 8 hodín po užití ústami. Akonáhle sa dosiahne tento vrchol, nervové bunky u parazitov sa začnú poškodzovať. V priebehu 48 až 72 hodín v klinických podmienkach možno pozorovať účinky, ako je klírens mikrofilárií a nižšia záťaž roztočmi.
Otázka 3: Prečo je prášok milbemycínového oxímu považovaný za bezpečnejší ako staršie antiparazitické lieky pre citlivé plemená psov?
+
-
Plemená, ktoré majú génovú vlastnosť MDR1, sú menej schopné dostať niektoré drogy z mozgu a miechy. Milbemycín oxím neprechádza veľmi dobre hematoencefalickou bariérou a málo interaguje s chloridovými kanálmi u cicavcov. To znamená, že má väčšie okno terapeutickej bezpečnosti ako staršie zlúčeniny triedy avermektínov-.
Spojte sa so spoločnosťou Bloomtechz - so svojím dôveryhodným dodávateľom práškového milbemycínu
V spoločnosti Bloomtechz predávame prášok milbemycín oxímu -farmaceutickej kvality. Naše spracovanie má certifikáciu GMP-a založené na viac ako 12-ročných skúsenostiach s organickou syntézou. Naša továreň má schválenia od USA-FDA, EU-GMP, PMDA a CFDA, čo znamená, že každá šarža spĺňa najprísnejšie medzinárodné normy. Môžeme vám pomôcť s vaším projektom od laboratórnej škály až po hromadnú výrobu, či už potrebujete API prášok, na mieru-dávkované tablety alebo OEM formulácie. Naše tímy R&D a QA sú tu pre vás. Ako skutočný dodávateľmilbemycín oxímový prášok, máme zákazníkov v USA, Japonsku, Nemecku, Austrálii a na ďalších miestach. Okamžite sa spojte s Bloomtechz, aby ste videli, ako sa líši naša kvalita, presnosť a spoľahlivosť.
Pošlite nám správu naSales@bloomtechz.com.
Referencie
1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). Klonovanie avermektínového-senzitívneho glutamát{18}}chloridového kanála z Caenorhabditis elegans. Príroda, 371 (6499), 707–711.
2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: paralýza hltana vyvolaná-ivermektínom. Experimentálna parazitológia, 77 (1), 88–96.
3. Prichard, RK, Ménez, C., & Lespine, A. (2012). Moxidektín a avermektíny: Príbuzenstvo, ale nie identita. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.
4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). Glutamátové-hradené chloridové kanály a spôsob účinku avermektínových/milbemycínových antihelmintík. Parazitológia, 131 (dodatok), S85–S95.
5. Campbell, WC (Ed.). (1989). Ivermektín a Abamektín. Springer-Verlag.
6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glykoproteíny a iné transportéry multidrogovej rezistencie vo farmakológii anthelmintík: vyhliadky na zvrátenie antihelmintickej rezistencie-závislej od transportu. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.