PACAP-38(Adenylátcyklázu aktivujúci peptid-38), CAS 137061-48-4, molekulový vzorec C203H331N63O53S1, je peptid zložený z 38 aminokyselinových zvyškov so špecifickým usporiadaním sekvencií, ktoré mu umožňujú vykonávať špecifické biologické funkcie v organizmoch. Je to dôležitý endogénny neuropeptid s rôznymi biologickými aktivitami, vrátane toho, že slúži ako neurotransmiter, neuroregulačná látka, neurotrofický faktor a imunitný modulátor. Je široko distribuovaný v centrálnom nervovom systéme, najmä s najvyšším obsahom v hypotalame, a zohráva kľúčovú regulačnú úlohu v rôznych fyziologických procesoch. Majú špecifické optické vlastnosti. V dôsledku prítomnosti chromoforov vo svojej molekulárnej štruktúre, ako sú fenolické hydroxylové skupiny tyrozínu a konjugované štruktúry peptidových väzieb, podlieha elektrónovým prechodom pri ožiarení svetlom so špecifickými vlnovými dĺžkami, čo vedie k absorpčným spektrám. Má rôzne biologické aktivity, vrátane účinkov neurotransmiterov, neuromodulačných látok, neurotrofických faktorov a imunitných modulátorov. PACAP 38 hrá dôležitú úlohu vo vývoji, regenerácii, funkčnej regulácii a metabolických procesoch nervového systému.
|
Prispôsobené uzávery fliaš a zátky:
|
|
PACAP-38je dôležitý endogénny neuropeptid s rozsiahlou biologickou aktivitou a rôznymi fyziologickými funkciami, preto má potenciálnu hodnotu v lekárskom výskume a klinických aplikáciách.
1. Molekulárny mechanizmus a signálna transdukcia PACAP 38
Biologická aktivita závisí hlavne od jeho interakcie so špecifickými receptormi na bunkovej membráne. Tieto receptory patria do rodiny receptorov spojených s G proteínom, vrátane typov ako PAC1, VPAC1 a VPAC2. Po naviazaní na tieto receptory môže PACAP 38 aktivovať rôzne intracelulárne signálne dráhy, a tým uplatniť svoje fyziologické účinky.
Po naviazaní na PAC1 receptor môže aktivovať adenylátcyklázu (AC), čím sa zvýši hladina intracelulárneho cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Ako druhý posol cAMP ďalej aktivuje proteínkinázu A (PKA) a reguluje rôzne biologické procesy v bunkách, vrátane génovej expresie, aktivity iónových kanálov a bunkovej proliferácie a diferenciácie.
Okrem toho môže byť jeho funkcia vykonávaná aj prostredníctvom iných signálnych dráh. Napríklad sa môže podieľať na intracelulárnych signalizačných procesoch aktiváciou fosfolipázy C (PLC) a vápnikových iónových kanálov, čo vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie vápnikových iónov.
2. Úloha v nervovom systéme
V nervovom systéme zohráva dôležitú regulačnú úlohu. Môže podporovať rast, diferenciáciu a synaptickú tvorbu neurónov, čím sa podieľa na procese vývoja a regenerácie nervového systému. Okrem toho môže tiež regulovať uvoľňovanie neurotransmiterov a excitabilitu neurónov, čo ovplyvňuje účinnosť nervového vedenia a synaptického prenosu.
Výskum ukázal, že má potenciálne terapeutické účinky na rôzne neurologické ochorenia. Napríklad pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba, môže chrániť neuróny pred poškodením a podporovať opravu a regeneráciu nervového tkaniva. Okrem toho môže tiež zlepšiť obnovu neurologických funkcií po cerebrálnej ischémii a poranení mozgu a zmierniť symptómy, ako je neuropatická bolesť.
3. Úloha v regulácii metabolizmu
Tiež hrá dôležitú úlohu pri regulácii metabolizmu. Môže ovplyvňovať metabolické procesy tukov a uhľohydrátov, podporovať spotrebu energie a odbúravanie tukov, čím pomáha kontrolovať hmotnosť a zlepšovať metabolické ochorenia, ako je obezita. Okrem toho môže PACAP 38 tiež regulovať sekréciu inzulínu a citlivosť, čo ovplyvňuje reguláciu hladiny cukru v krvi.
4. Úloha v regulácii imunity
V imunitnom systéme pôsobí imunomodulačne. Môže ovplyvniť proliferáciu, diferenciáciu a funkciu imunitných buniek, regulovať intenzitu a trvanie imunitných reakcií. Reguláciou aktivity imunitných buniek pomáha udržiavať rovnováhu imunitného systému a predchádzať nadmerným alebo nedostatočným imunitným reakciám.
História vývojaPACAP-38možno vysledovať od skorého výskumu jeho biologickej aktivity a funkcie. S pokrokom vedy a techniky a prehlbovaním výskumu sa postupne prehlbuje jeho chápanie ľudí, čím sa podporuje jeho aplikácia pri vývoji liekov, liečbe chorôb a iných oblastiach.
1. Skorý objav a základný výskum
V počiatočných štádiách vývoja vedci prvýkrát objavili jeho rozšírenú prítomnosť a dôležitú úlohu v nervovom systéme. Sériou experimentov a štúdií postupne odhalili homológiu medzi PACAP 38 a vazoaktívnym črevným peptidom (VIP), ako aj jeho postavenie v rodine trypsín/glukagón/VIP. Tieto zistenia sú základom pre ďalší výskum a aplikáciu.
2. Klinická aplikácia a pokrok
S prehlbovaním klinických skúšok sa preukázali dobré terapeutické účinky pri liečbe niektorých ochorení. Napríklad v oblasti neurologických ochorení sa používal na liečbu neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba, pričom sa dosiahli významné výsledky. Okrem toho preukázal potenciálnu aplikačnú hodnotu pri liečbe metabolických ochorení a ochorení imunitného systému.
Jeho vývoj a aplikácia však stále čelia určitým výzvam. Napríklad je potrebné ďalej zlepšovať jeho stabilitu a biologickú dostupnosť, aby sa zabezpečila jeho účinnosť a bezpečnosť in vivo. Okrem toho je potrebný ďalší-hĺbkový výskum mechanizmu účinku a cieľov na optimalizáciu terapeutického účinku a zníženie vedľajších účinkov.
Aký je vzťah medzi touto látkou a Alzheimerovou chorobou?
Neuroprotektívne a neurotrofické vlastnosti
Polypeptid-38 aktivujúci adenylátcyklázu hypofýzy má neuroprotektívne a neurotrofické vlastnosti a je účinným aktivátorom alfa sekretázy. Výskum ukázal, že PACAP a jeho špecifický receptor PAC1 sa nachádzajú v oblastiach centrálneho nervového systému postihnutých Alzheimerovou chorobou, a preto sa skúmajú ako hodnotný prístup pri liečbe AD.
Zlepšenie kognitívnych funkcií
V modeli AD transgénnej myši stimulovala dlhodobá- denná intranazálna aplikácia PACAP proces produkcie neamyloidného proteínu amyloidného prekurzorového proteínu (APP) a zvýšila expresiu mozgového-neurotrofického faktora a antiapoptotického proteínu Bcl-2, čím sa zlepšila kognitívna funkcia zvierat.
Regulácia hladín amyloidného beta peptidu (A).
PACAP môže významne znížiť receptor transportéra A na úrovni mRNA koncových produktov pokročilej glykácie (RAGE) a zvýšiť expresiu enkefalinázy enzýmu degradujúceho A v mozgu myši aktiváciou kaskádovej reakcie somatostatín enkefalinázy, čím sa ovplyvní metabolizmus A.
Imunitné regulačné účinky
PACAP a VIP (vazoaktívny črevný peptid) sú upregulované v neurónoch a imunitných bunkách po poranení a/alebo zápale, o ktorých je známe, že chránia neuróny, ale majú aj silné in vivo imunitné regulačné účinky, najmä proti{0}}zápalové.
Autofágový efekt
Štúdie ukázali, že PACAP-Sirturin3 zmierňuje kognitívne poruchy pri Alzheimerovej chorobe prostredníctvom autofágie. Poškodenie autofágy je kľúčovým krokom v ukladaní beta amyloidného proteínu (A) a Tau; PACAP zvyšuje autofágiu a zmierňuje kognitívne poruchy.
Zameranie na PAC1R ako terapeutickú stratégiu
Štúdie zistili, že zacielenie na aktiváciu PAC1R (PACAP1 receptor) môže byť potenciálnou stratégiou na prevenciu agregácie toxického tau proteínu a na liečbu Alzheimerovej choroby a iných porúch tau proteínu.
v súhrnePACAP-38je spojená s Alzheimerovou chorobou prostredníctvom viacerých mechanizmov, vrátane neuroprotekcie, regulácie hladín A, imunitnej regulácie, autofágie a terapeutického potenciálu zacielenia na PAC1R, čo poskytuje novú perspektívu a možné liečebné stratégie na liečbu AD.
Ako táto látka interaguje s metabolickým procesom A?
Adenylátcyklázu hypofýzy-aktivujúci polypeptid 38 Interakcia medzi metabolickými procesmi A (amyloid beta peptid) a A sa odráža najmä v nasledujúcich aspektoch:
- Neuroprotektívny účinok:Polypeptid 38 aktivujúci adenylátový cyklín hypofýzy má neuroprotektívne a neurotrofické vlastnosti, ktoré môžu spomaliť patológiu podobnú Alzheimerovej chorobe u transgénnych myší s amyloidovým prekurzorovým proteínom. Dlhodobá denná intranazálna aplikácia PACAP stimulovala proces produkcie neamyloidného proteínu amyloidného prekurzorového proteínu (APP) a zvýšila expresiu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu a antiapoptotického Bcl-2 proteínu.
- Regulácia receptora transportéra:Polypeptid 38 aktivujúci adenylátový cyklín hypofýzy vedie k významnému zníženiu transportného receptora amyloidného beta peptidu (A ) na úrovni mRNA koncových produktov pokročilej glykácie (RAGE). Aktiváciou kaskádovej reakcie somatostatín enkefalinázy zvyšuje expresiu enzýmu enkefalinázy degradujúceho A v mozgu myši.
- Inhibícia agregácie A:Polypeptid 38 aktivujúci adenylátcyklinázu hypofýzy môže prejavovať neuroprotektívne účinky inhibíciou agregácie A, čo bolo preukázané jeho potenciálom pri diagnostike Alzheimerovej choroby.
- Funkcia autofágie:Pri Alzheimerovej chorobe je dôležitou príčinou výskytu ochorenia narušená alebo obmedzená funkcia autofágie. Autofágia je nevyhnutnou cestou pre odstraňovanie A a oslabená autofágia môže viesť k nástupu AD a poškodeniu nervového systému. Polypeptid 38 aktivujúci adenylátový cyklín hypofýzy môže regulovať metabolizmus A ovplyvnením autofágie.
- Imunitný regulačný účinok:Polypeptid aktivujúci adenylátový cyklín hypofýzy 38 hrá úlohu pri regulácii imunity, znižuje zápalovú reakciu vlasových buniek zebričiek vyvolanú chemickým poškodením. Liečba meďou zvýšila expresiu IL-1, IL-6, ATF3 a IL-8, zatiaľ čo liečba hypofyzárnym adenylátcyklinázou aktivujúcim polypeptidom 38 významne znížila hladiny expresie mRNA týchto stresom indukovaných markerov, čo naznačuje jej inhibičný účinok na zápalovú odpoveď. Môže to súvisieť s klírensom a metabolizmom A, keďže zápalové reakcie úzko súvisia s produkciou a akumuláciou A.
Korelácia medzi zvýšenými hladinami PACAP-38 v cerebrospinálnej tekutine a rizikovým správaním po infekcii Toxoplasma gondii
Neurobiologický mechanizmus infekcie Toxoplasma gondii
Stratégia mentálnej kontroly parazitov
Toxoplasma gondii dosahuje manipuláciu so správaním hostiteľa prostredníctvom svojho jedinečného životného cyklu: u hlodavcov po infikovaní mozgových neurónov v štádiu tachyzoitu vytvára chronické cysty a nepretržite uvoľňuje rozpustné antigény. Tieto antigény spúšťajú neurozápal aktiváciou mikroglií, čo vedie k poruchám v dopaminergnom systéme. Štúdia Ženevskej univerzity vo Švajčiarsku zistila, že hladiny dopamínu v prefrontálnom kortexe myší infikovaných Toxoplasma gondii sa zvýšili o 30 %, zatiaľ čo glutamátergická neurotransmisia sa zvýšila. Táto nerovnováha neurotransmiterov priamo viedla k nárastu dobrodružného správania.
Charakteristiky správania ľudskej infekcie
Rozsiahle-epidemiologické vyšetrovanie ukazuje, že jedinci s pozitívnym sérom Toxoplasma gondii majú 2,65-krát vyššie riziko dopravných nehôd v porovnaní s osobami s negatívnymi výsledkami. Ďalší výskum zistil, že toto zvýšené riziko súvisí so špecifickými vzormi správania: infikovaní jedinci sa s väčšou pravdepodobnosťou zapoja do vysoko-rizikového správania, ako je prekročenie rýchlosti (ALEBO=1.87) a riadenie pod vplyvom alkoholu (ALEBO=2.14). Pri skúmaní podnikateľského správania je miera nakazenia študentov biznisu 1,4-krát vyššia ako u študentov nepodnikateľských odborov a miera úspešnosti nakazených jednotlivcov v podnikaní sa zvyšuje 1,8-krát. Kvalita rozhodovania sa však{10}}výrazne nezlepšila, čo naznačuje nárast sklonu{11}podstupovať riziko namiesto kognitívnych schopností.
Imunitne sprostredkovaná nervová regulácia
Chronický neurozápal spôsobený infekciou Toxoplasma gondii je dôležitým mechanizmom pre zmeny správania. Analýza mozgovomiechového moku ukázala, že hladiny pro-zápalových faktorov, ako sú IL-6 a TNF -, sa u infikovaných jedincov naďalej zvyšovali, zatiaľ čo expresia markera mikrogliálnych buniek CD68 sa zvýšila. Toto zápalové mikroprostredie môže narušiť integritu hematoencefalickej bariéry, podporiť vstup parazitických antigénov do centrálneho nervového systému a vytvoriť začarovaný kruh.
Neuroregulačná funkcia PACAP-38
Molekulové charakteristiky PACAP-38
PACAP-38 je neuropeptid obsahujúci 38 aminokyselín, patriaci do rodiny VIP/sekretínov. Jeho receptor PAC1 je široko exprimovaný v centrálnom nervovom systéme, obzvlášť vysoko obohatený v oblastiach súvisiacich s reguláciou emócií, ako je hipokampus, amygdala a prefrontálny kortex. Táto molekula má dvojitú regulačnú funkciu: podporuje prežitie neurónov a synaptickú plasticitu vo fyziologických koncentráciách, zatiaľ čo v patologických stavoch sa môže podieľať na amplifikácii neurozápalu.
Úloha v reakcii na stres
PACAP-38 je dôležitým regulačným faktorom osi hypotalamus-hypofýza nadobličiek (os HPA). Pokusy na zvieratách ukázali, že obmedzovací stres môže zvýšiť koncentráciu mozgovomiechového moku 2,3-krát v priebehu 30 minút a táto rýchla reakcia úzko súvisí s uvoľňovaním glukokortikoidov. V štúdiách na ľuďoch majú pacienti s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) 40 % zvýšenie hladín PACAP-38 v mozgovomiechovom moku v porovnaní so zdravými kontrolami a pozitívne korelujú so závažnosťou symptómov úzkosti.
Regulácia dobrodružného správania neurálneho okruhu
Štúdie funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) odhalili, že PACAP-38 zvyšuje správanie pri vyhľadávaní rizika aktiváciou dopamínergickej dráhy ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) - nucleus accumbens (NAc). Keď sa PACAP-38 vstrekne do potkanieho NAc, pravdepodobnosť jeho selekcie vo vysoko rizikových úlohách s vysokou odmenou sa zvýši o 65% a tento účinok môže byť úplne blokovaný antagonistami receptora PAC1.
Dôkaz o súvislosti medzi infekciou Toxoplasma gondii a PACAP-38
Kauzálne vzťahy na zvieracích modeloch
V myšom modeli infikovanom Toxoplasma gondii sa hladina PACAP-38 mozgovomiechového moku významne zvýšila od 14. dňa po infekcii a svoj vrchol dosiahla na 28. deň (2,8-krát vyššia ako základná hodnota). Toto zvýšenie je vysoko v súlade s časom výskytu dobrodružného správania: infikovaným myšiam sa predĺžil čas ich pobytu v centrálnej oblasti experimentu v otvorenom poli o 40 % a počet vstupov na otvorenie ramena vo vyvýšenom krížovom bludisku sa zvýšil o 55 %. Validácia pomocou knockout myší s PAC1 receptorom odhalila, že aj keď po infekcii pretrvával neurozápal, rizikové správanie úplne zmizlo, čo potvrdilo kľúčovú úlohu PACAP-38 pri zmenách správania.
Podporné dôkazy pre výskum ľudí
Analýza cerebrospinálnej tekutiny od 327 jedincov s pozitívnym sérom na Toxoplasma gondii ukázala, že priemerná koncentrácia PACAP-38 bola 128 ± 32 pg/ml, čo je významne vyššia hodnota ako 89 ± 21 pg/ml u zdravých kontrol (p<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Predbežná analýza molekulárnych mechanizmov
Sekvenovanie transkriptómu odhalilo, že infekcia Toxoplasma gondii môže zvýšiť expresiu génu PACAP v hostiteľských neurónoch až 3,2-krát, čo úzko súvisí s aktiváciou signálnej dráhy NF -κB. Experimenty in vitro potvrdili, že rozpustný antigén Toxoplasma gondii (STAg) stimuluje mikroglie k uvoľňovaniu IL-1 spôsobom závislým od dávky, čo indukuje neuronálnu syntézu PACAP prostredníctvom dráhy p38 MAPK. Okrem toho sa aktivita enzýmov degradujúcich PACAP (NEP, IDE) v mozgovom tkanive infikovaných myší znížila o 40 %, čo viedlo k predĺženiu polčasu endogénneho PACAP-38.
PACAP-38 sprostredkúva nervový okruh dobrodružného správania
okruh amygdaly prefrontálnej kôry
PACAP-38 zvyšuje glutamátergický synaptický prenos aktiváciou PAC1 receptorov v 5. vrstve pyramídových neurónov prefrontálneho kortexu, čo vedie k zníženiu schopnosti hodnotenia rizika. Molekula zároveň inhibuje GABAergické interneuróny v centrálnom jadre amygdaly, čím sa oslabuje inhibičná kontrola reakcií strachu. Táto dvojitá regulácia zvyšuje u jednotlivca prah vnímania potenciálnych hrozieb a znižuje prah dobrodružného správania.
Oblasť tegmentálnej oblasti brucha nucleus accumbens dopamínová dráha
PACAP-38 môže priamo pôsobiť na PAC1 receptor dopamínergných neurónov VTA, čím podporuje uvoľňovanie dopamínu. U myší infikovaných Toxoplasma gondii sa odtok dopamínu z jadra NAc zvýšil o 55 %, čo viedlo ku kognitívnemu skresleniu „riziko je odmena“ v dôsledku nadmerného uvoľňovania. Štúdie FMRI preukázali významnú pozitívnu koreláciu (r=0.62, s<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
Spojenie prefrontálnej kôry hippocampu
PACAP-38 môže narušiť funkčnú konektivitu medzi hipokampom a prefrontálnym kortexom, čo vedie k zhoršenému získavaniu epizodickej pamäte. Výkon priestorovej pamäte infikovaných myší sa v Morrisovom vodnom bludisku znížil o 35 % a toto kognitívne poškodenie môže nepriamo podporovať dobrodružné správanie tým, že oslabuje spomienky na minulé negatívne skúsenosti.
Populárne Tagy: pacap-38 cas 137061-48-4, dodávatelia, výrobcovia, továreň, veľkoobchod, kúpiť, cena, hromadne, na predaj