Ľudské IGF-I CAS 67763-96-6

Molekulárny mechanizmus inzulínovej rezistencie (intervenčné ciele hIGF-I)

Inzulínová rezistencia (IR) je bežným patologickým základom metabolického syndrómu, cukrovky 2. typu, obezity a stukovatenia pečene. Hlavný mechanizmus je:

Lipotoxicita: zvýšená FFA → ukladanie lipidov vo svaloch/pečeni → fosforylácia serínu IRS1/2 → narušená inzulínová signalizácia;

Zápalový stres: obezita → zápal tukového tkaniva → zvýšenie TNF - a IL-6 → inhibícia inzulínovej signalizácie;

Postreceptorové defekty: znížená expresia IR, nedostatočná fosforylácia tyrozínu a zhoršená translokácia GLUT4.

Viacúčelový mechanizmus hIGF-I zlepšujúci IR

Obíďte IR a priamo aktivujte metabolické signály (účinok výmeny receptora)

Mechanizmus: hIGF-I priamo aktivuje PI3K/Akt prostredníctvom IGF-1R/heterozygotných receptorov, bez spoliehania sa na funkciu IR; V prípade závažnej IR rezistencie (ako je neskoré štádium diabetu 2. typu) je zachovaná signálna dráha IGF-1R, ktorá môže kompenzovať funkciu inzulínu;

Experimentálne dôkazy: U IR knockout myší (IR ⁻/⁻) je inzulín úplne neúčinný, ale hIGF-I môže stále znižovať hladinu glukózy v krvi a podporovať vychytávanie glukózy, čo demonštruje jeho metabolické účinky nezávislé od IR.

Zníženie toxicity lipidov (zníženie FFA, zníženie ukladania lipidov)

Anti lipolýza → uvoľňovanie FFA znížené o 60 % -80 % → ukladanie lipidov vo svaloch/pečeni znížené → fosforylácia serínu IRS1/2 znížená, fosforylácia tyrozínu obnovená → oprava inzulínovej signalizácie;

Zvýšená oxidácia mastných kyselín → Zrýchlený klírens svalového tuku → Zlepšená lipotoxicita → Zvýšená citlivosť na inzulín.

Protizápalové a antioxidačné (znižuje zápalový stres)

Inhibícia zápalových faktorov: zníženie expresie TNF - a IL-6 v tukovom tkanive a zníženie inhibície inzulínovej signalizácie zápalom;

Antioxidačný stres: aktivuje dráhu Nrf2, zvyšuje expresiu SOD a glutatiónu, znižuje tvorbu ROS a chráni beta bunky a inzulínové signálne dráhy.

Zlepšenie distribúcie tuku (zníženie viscerálneho tuku)

Podporujte syntézu podkožného tuku, inhibujte proliferáciu viscerálneho tuku → redukujte oblasť viscerálneho tuku o 20% -30% → redukujte zápal, znižujete lipotoxicitu a zvyšujete citlivosť na inzulín.

Klinické účinky: Zlepšenie ochorení súvisiacich s inzulínovou rezistenciou

Diabetes 2. typu: po 12 týždňoch liečby rhIGF - I (50 – 80 μg/kg/deň) sa citlivosť na inzulín zvýšila o 40 % – 60 %, HbA1c sa znížil o 0,8 % – 1,2 % a dávka inzulínu sa znížila o 20 % – 30 %;

Metabolický syndróm: obvod pása sa zmenšil o 3-5 cm, krvný tlak sa znížil o 5-8 mmHg, TG sa znížil o 30 %, HDL sa zvýšil o 15 %;

Obezita: Strata hmotnosti 3% -5%, redukcia viscerálneho tuku o 25%, zlepšenie abdominálnej obezity.

Diabetes typu 2 (T2DM): znižuje hladinu cukru v krvi, zlepšuje odolnosť a chráni beta bunky

Zníženie hladiny cukru v krvi: podpora príjmu glukózy vo svaloch, inhibícia glukoneogenézy v pečeni a zníženie produkcie glukózy v pečeni;

Zlepšenie odolnosti: zníženie lipotoxicity, proti{0}}zápalové účinky, oprava inzulínovej signalizácie;

Ochrana beta buniek: inhibícia apoptózy, podpora proliferácie a udržiavanie inzulínových rezerv.

Použiteľná populácia: pacienti s T2DM s ťažkou inzulínovou rezistenciou, veľkými výkyvmi glukózy v krvi, vysokými dávkami inzulínu a komorbiditami obezity/stukovatenia pečene;

Účinnosť: Po 6 mesiacoch rhIGF-I v kombinácii s liečbou inzulínom sa HbA1c znížil z 8,5 % na 7,2 %, dávka inzulínu sa znížila o 25 % a výskyt hypoglykémie sa znížil o 50 %;

Výhody: Žiadny prírastok hmotnosti, zlepšenie krvných lipidov, kardiovaskulárna ochrana, lepšia ako tradičné hypoglykemické lieky.

Diabetes 1. typu (T1DM): znižuje kolísanie krvného cukru, zlepšuje krvné lipidy a chráni cievy

Pacienti s T1DM majú absolútny nedostatok inzulínu, znížené hladiny IGF-I, poruchy metabolizmu lipidov a vysoké riziko vaskulárnych komplikácií;

HIGF-I pomáha znižovať hladinu cukru v krvi, znižovať dávkovanie inzulínu, zlepšovať hladinu lipidov v krvi, chrániť vaskulárny endotel a odďaľovať komplikácie.

Kombinácia rhIGF-I a inzulínovej terapie pre T1DM viedla k 30 % zníženiu štandardnej odchýlky glukózy v krvi, 0,5 % – 0,8 % zníženiu HbA1c, 25 % zníženiu TG, 12 % zvýšeniu HDL a oneskorenej progresii retinálnych lézií.

Nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD): znižuje pečeňový tuk, zlepšuje zápal a odďaľuje fibrózu

Inhibovať syntézu lipidov v pečeni, podporovať oxidáciu mastných kyselín, znižovať vychytávanie FFA → znižovať ukladanie lipidov v pečeni;

Protizápalové a antioxidačné vlastnosti, inhibícia aktivácie pečeňových hviezdicových buniek → zlepšenie hepatitídy a fibrózy.

Liečba RhIGF-I u pacientov s NAFLD počas 12 mesiacov viedla k 35 % zníženiu obsahu tuku v pečeni, 40 % zníženiu ALT/AST a zlepšeniu štádia fibrózy pečene.

Obezita a metabolický syndróm: chudnutie, zlepšenie abdominálnej obezity, regulácia krvných lipidov a krvného tlaku

Inhibujú viscerálny tuk, podporujú podkožný tuk, znižujú lipotoxicitu, zlepšujú inzulínovú rezistenciu a pôsobia proti-zápalovo.

Po 6 mesiacoch liečby rhIGF-I pacienti s metabolickým syndrómom zaznamenali úbytok hmotnosti o 4,2 kg, zmenšenie obvodu pása o 4,5 cm, zníženie krvného tlaku o 6/4 mmHg, zníženie TG o 32 % a zvýšenie HDL o 14 %.

Cvičením vyvolaný hIGF-I: Prirodzený signál na posilnenie svalov poháňaný mechanickým napätím

Odporový tréning (silový tréning) a vysoko{0}}intenzívny intervalový tréning (HIIT) indukujú veľké množstvo lokálnej syntézy hIGF-I v kostrových svaloch prostredníctvom mechanického napätia, svalového mikrozranenia a metabolického stresu, čo sú základné endogénne mechanizmy na zvýšenie svalovej hmoty a zlepšenie fyzickej kondície počas cvičenia.

Mechanické napätie (hlavný spúšťač): Svalové napätie/kompresia generované odporovým tréningom s vysokou záťažou (ako sú drepy a tlaky na lavičke) aktivuje transkripciu génu IGF1 prostredníctvom dráhy integrínu FAK-ERK a lokálna koncentrácia hIGF-I vrcholí 24 – 48 hodín po tréningu, pričom neustále poháňa aktiváciu MuSC a hypertrofiu svalových vlákien;

Špecifickosť intenzity tréningu: Úrovne hIGF-I vyvolané extrémnou záťažou (5-10 výfukov) sú 2-3 krát vyššie ako úrovne vyvolané miernou záťažou (15-20 výfukov); Excentrická kontrakcia (ako sú drepy a tlaky na lavičke) indukuje viac hIGF-I a má výraznejší účinok na budovanie svalov ako dostredivá kontrakcia;

Individuálne rozdiely: Jednotlivci, ktorí sú mladí, majú vysoké hladiny testosterónu a majú väčšiu svalovú hmotu, majú tendenciu mať po cvičení väčší nárast hladín hIGF-I; Starší, sedaví a obézni jedinci majú oneskorenú odpoveď na hIGF-I a slabé účinky na budovanie svalov.

Synergický účinok hIGF-I a budovanie svalov cvičením: zosilnenie tréningového efektu

Exogénna suplementácia rhIGF-I (alebo dlhodobo{1}}účinkujúcich analógov, ako je IGF-I LR3) v kombinácii s odporovým tréningom môže zosilniť účinky na budovanie svalov, urýchliť regeneráciu a zlepšiť fyzickú kondíciu, čo je obzvlášť vhodné pre obdobia svalových úzkych miest, kondíciu starších ľudí a zlepšenie fyzickej kondície.

Zväčšujúci účinok budovania svalov: Nárast svalovej hmoty v skupine cvičenie+rhIGF-I bol 1,5- až 2-krát väčší ako v skupine s čistým cvičením, pričom došlo k výraznejšiemu zvýšeniu priemeru svalových vlákien a rýchlejšiemu zlepšeniu sily;

Urýchlenie regenerácie: rhIGF-I podporuje opravu mikro zranení, znižuje zápal, zmierňuje oneskorený nástup svalovej bolesti (DOMS), skracuje čas zotavenia a zvyšuje frekvenciu tréningu;

Zlepšenie fyzickej kondície: rhIGF-I zvyšuje podiel rýchlych svalových vlákien typu II, zvyšuje výbušnú silu, zvyšuje vytrvalosť a znižuje únavu, vhodné pre športovcov v silových, rýchlostných a vytrvalostných disciplínach.

Dlhodobo pôsobiace analógy (IGF-I LR3, DES): klinické a cvičebné aplikácie

Prirodzený hIGF-I má krátky polčas-premeny (12-15 hodín) a vyžaduje si časté injekcie; Dlhodobo pôsobiace analógy (IGF-I LR3, IGF-I DES) predlžujú polčas rozpadu a zlepšujú lokálnu aktivitu prostredníctvom štrukturálnej modifikácie a sú široko používané v klinickej liečbe a pri budovaní svalovej hmoty pri cvičení.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-koncová delécia 3 aminokyselín + Arg substitúcia za Glu, polčas-predĺžený na 20-30 hodín, znížená väzbová afinita k IGFBP-3, zvýšená voľná aktívna forma, silný systémový účinok svalov, používa sa na kachexiu, sarkopéniu, systém

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-koncová delécia 3 aminokyselín, polčas-približne 6 hodín, lokálna aktivita 10-krát vyššia ako prirodzený hIGF-I, používa sa na lokálnu opravu svalov, formovanie a zväčšenie svalov malých svalových skupín.