Prášok, chemický názov 4- [4- [{4- [4- [{{{}} [[(3r, 5r) -5- (2, {{}} { (1,2, 4- triazol -1- ylmetyl) oxazol -3- yl] metoxy] fenyl] piperazin -1- yl] fenyl] {{}}} [(2s, 3s) } zavádza atómy fluóru, ktoré nahradia atómy chlóru prostredníctvom rozšírenia postranného reťazca, a zavádza hydroxylované bočné reťazce . Táto štrukturálna modifikácia významne zvyšuje afinita medzi liečivom a {14 - demetyláza (CYP51) závisí od húb p450 Iba ako inhibítory CYP3A4 ., štruktúra dlhého bočného reťazca znižuje väzbu liekov na transmembránové transportéry (výtokové pumpy) a znižuje riziko rezistencie na liečivo .
Triazolové kruhové jadro: Ako spoločná štruktúra triazolových antifungálnych liekov sa triazolový kruh viaže na hubový cytochróm P450 závislý 14 - demetyláza (CYP51) prostredníctvom atómu dusíka, inhibuje syntézu ergosterolu..
Substitúcia atómu fluóru: Atóm chlóru v benzénovom kruhu je nahradený atómom fluóru, čím sa zvyšuje afinita medzi liečivom a plesňovým CYP51, pričom sa znižuje vplyv na ľudské enzýmy cytochrómu p450 .
Hydroxylované bočné reťazce: zavádzanie (2S, 3s) -2- hydroxypent -3- yl bočné reťazce zvyšuje polaritu liečiva, zlepšuje rozpustnosť vo vode a znižuje väzbu na transmembránové transportéry (efluxové pumpy), čím sa znižuje riziko odolnosti v oblasti drogy {}} {4} {4} {
Ďalšie informácie o chemickej zlúčenine:
Náš produkt
Toltrazuril +. coa
Rozpustnosť a závislosť od pH
Rozpustnosť vykazuje významnú závislosť pH, ktorá je základným základom pre návrh jeho enterického povlaku:
Kyslé prostredie (kyselina žalúdočná, pH 1-3):
Rozpustnosť v kyseline žalúdočnej je extrémne nízka, ale enterický povlak môže plne chrániť jadro liečiva a vyhnúť sa degradácii žalúdočnou kyselinou .
Alkalické prostredie (črevo, pH 6-8):
Povlak sa rozpúšťa za alkalických podmienok v čreve a uvoľňuje jadro liečiva . Rozpustnosť v dimetylsulfoxidu (DMSO) je 50 mg/ml, ale rozpustnosť vo vode je extrémne nízka (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Prášokje triazolové antifungálne liečivo druhej generácie s komplexnou chemickou štruktúrou a početnými syntetizovanými krokmi . Hlavné metódy prípravy prášku sú systematicky zhrnuté z troch rozmerov: klasické syntetizovať trasy, nové optimalizácie procesov a špeciálne prípravné techniky {{}}
Metóda 1: Metóda klasickej viacstupňovej organickej syntézy
Klasická syntetická trasa začína M-Difluorobenzénom a vytvára jadro kostra posakonazolu cez 12 krokov reakcie, s celkovým výťažkom asi 15%. Kľúčové kroky zahŕňajú:
1. príprava zlúčeniny a
Difluórobenzén a kyselina suktinová sa podrobili friedelovej remeselnej acylačnej reakcii v dichlórmetáne s použitím trichloridu hliníka ako katalyzátora, čo viedlo k tvorbe 4- (2, {4-}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}} difenum (Menej ako alebo rovná 30 stupňom), aby sa predišlo tvorbe vedľajších produktov . Po ošetrení, kyseline, extrakcii a čistení kryštalizácie môže dosiahnuť čistotu 97 . 4%.
2. Úvod chirálneho centra
Zlúčenina A sa prevedie na, - nenasýtené ketóny prostredníctvom reakcie Wittig a potom podlieha asymetrickej alkylačnej reakcii s (r) {{}} fenyl {{{}}} oxazolidinónom na vytvorenie kľúča chirálneho centra (C5) . Tento krok využíva Triethylamine a DMmap (4- dimetylaminopyridín) ako základné katalyzátory, s reakčnou dobou až 15 hodín {., musí byť monitorovaná chirálnou HPLC a hodnota EE (enantiomérna prebytok) musí byť väčšia ako 99%{{} {9} {} {} {} {
3. konštrukcia triazolového kruhu
Zlúčenina C reaguje s formaldehydom a diisopropyletylamínom (Dipea) za vzniku hydroxymetyl medziproduktu, ktorý sa potom katalyzuje Ticl ₄ za vzniku triazolového kruhu {. Tento krok je potrebné vykonať pri nízkych teplotách ({1}} do {}-5}}}}}}}}}}}-5}-5}-5-5-5-5-5-5 {2} {2} {2} {2} {2} je potrebné prevencie detaity pre bránenie detairácie pre degraduláciu k kruhu. Otvorenie . Po dokončení reakcie sa ochladí roztokom chloridu 5% a premyje sa nasýteným soľným roztokom, aby sa odstránili anorganické nečistoty .
4. oxidácia a jodizácia
Bočný reťazec triazolového kruhu je oxidovaný za vzniku aldehydovej skupiny, ktorá potom reaguje s jódom za vzniku jódového medziproduktu (zlúčenina E) {. Oxidačná reakcia využíva uhličitan sodný alebo uhličitan draselného ako základňu.
5. Konečný uzáver a deprotekcia
Zlúčenina E podlieha nukleofilnej substitučnej reakcii s triazolom sodným v DMF (N, N-dimetylformamid) v {100-110, aby sa vytvorila jadrová štruktúra posaconazolu . po dokončení reakcie, ktoré je pH upravené na 2-3 acidifikáciou (6N Hcl) (systém izopropanolu/n-hexánu) na získanie vysokej bezpečnostiprášok(zlúčenina f) s celkovou čistotou vyššou alebo rovnajúcou sa 97%.
Technické výzvy:
Reakčné kroky sú dlhé a kumulatívny výťažok je nízky (asi 15%);
Chirálna syntetizácia vyžaduje prísnu reguláciu teploty, inak to môže viesť k zníženiu stereoselektivity;
Niektoré kroky používajú vysoko toxické činidlá (napríklad jód) a vyžadujú špeciálne ochranné vybavenie .
Metóda 2: Optimalizácia nových katalytických procesov
Aby sa zlepšila syntetizácia účinnosti, v posledných rokoch sa vyvinula katalytická debenzylačná metóda s použitím stredného posA-M2 ako suroviny, s celkovým výťažkom viac ako 40%. základné kroky sú nasledujúce:
1. debenzylačná reakcia
Tepel Posa-M2 v kyseline chlorovodíkovej (10-25%) a toluénu/n-hexánového zmiešaného rozpúšťadla na {60-100 na odstránenie skupiny chrániacej benzyl . Reakcia vyžaduje kontrolu teploty zmiešaného roztoku, aby bola väčšia ako 50 stupňov na promoté alkalický s alkalickým roztokom (pH 7-14) a potom extrahujte cieľový produkt dichlórmetánom .
2. extrakcia a čistenie
Po sušení bezvodým síranom sodným sa druhá organická fáza koncentrovala do sucha a zvyšok sa rekryštalizoval pomocou zmiešaného rozpúšťadla izopropanolu/n-propanolu . Kryštalizačné proces posakonazolu v konečnom produkte môže dosiahnuť 99 . 4%, bez potreby viacstupňového chirálneho čistenia na tradičných trasách.
Výhody:
Vyhnite sa použitiu koncentrovanej katalyzátorov kyseliny chlorovodíkovej a paládiu na zníženie výrobných nákladov;
Mierne reakčné podmienky, vhodné na priemyselné rozšírenie;
Celkový výnos sa zvýšil o viac ako dvakrát v porovnaní s klasickou cestou .
Metóda 3: Technológia prípravy komplexu inklúzie cyklodextrínu
Na riešenie problému zlej rozpustnosti vodnej rozpustnosti posaconazolu je možné jeho rozpustnosť nepriamo vylepšiť pomocou sulfobutyl - - cyklodextrin (SBE - - CD), optimalizácia procesu prípravy prášku
1. Stanovenie typu balíka
Metóda fázovej rozpustnosti sa použila na štúdium solubilizačného účinku SBE - - na posakonazol a výsledky ukázali, že liečivo tvorilo inkluzívny komplex s cyklodextrínom v pomere 1: N (N väčšie alebo rovné 1) {{3} infračervené spektroskopia a nukleárna morská rezoncia s hydrofidom Triazolový kruh a metoxyfenylová skupina posakonazolu boli zapuzdrené do dutiny cyklodextrínu .
2. Príprava inklúznej zlúčeniny
Zmiešajte posakonazol s SBE - - CD v hmotnostnom pomere 1:30, rozpustite sa v 50% roztoku metanolu a podporujte inklúziu ultrazvukovým ošetrením (výkon 200W, čas 30 minút) . Po dokončení reakcie} {}} Účinnosť enkapsulácie meraná pomocou UV spektroskopie dosiahla 84 . 2%a rozpustnosť vo vode sa zvýšila na viac ako 100 -násobok pôvodného liečiva.
Hodnota aplikácie:
Významne zlepšujú biologickú dostupnosť posakonazolu, najmä vhodné na vývoj injekčných formulácií;
Zahrnutý komplex má vysokú stabilitu a môže sa skladovať pri teplote miestnosti 24 mesiacov bez degradácie;
Tento proces dosiahol priemyselnú výrobu a poskytol viac možností liekov pre klinické použitie .
Metóda 4: Preskúmanie ďalších metód syntézy
1. Mikrovlnná asistovaná syntetizácia
Zrýchlením friedelovej remeselnej acylačnej reakcie s mikrovlnným žiarením (Power 500W, čas 10 minút) sa čas prípravy zlúčeniny A skrátil zo 4 hodín na 30 minút a výťažok sa zvýšil na 85%., ale mikrovlnné parametre je potrebné optimalizovať, aby sa zabránilo vedľajším reakciám spôsobeným miestnym prehriatím {{}}}}
2. enzymatická asymetrická syntetizácia
Využitie lipázy katalyzovanej esterifikačnej reakcie medzi zlúčeninou A a chirálnym alkoholom na konštrukciu kľúčových chirálnych centier . Táto metóda má mierne podmienky (pH 7 . 0, 30 stupňov), ale náklady na enzýmy sú relatívne vysoké a sú v súčasnosti obmedzené na laboratórny výskum.
3. Continuous Flow Chemical Syntetize
Integrácia kľúčových krokov z klasických trás, ako je oxidácia a jodinácia do mikrroreaktorov, dosiahnutie nepretržitej výroby prostredníctvom presnej kontroly reakčného času a teploty {{}} Predbežné experimenty ukázali, že proces kontinuálneho prietoku môže skrátiť celkový reakčný čas od 72 hodín do 24 hodín a výťažok zostáva stabilný pri viac ako 60%{}}}}
Drogové interakcie a kontraindikácie
Substrát CYP3A4:
Výkonný inhibítor:Prášokje silným inhibítorom CYP3A4 ., keď sa používa v kombinácii so sirolimusom a takrolimusom, koncentrácia krvi sa môže zvýšiť o 9 krát a dávka je potrebné upraviť a dôkladne sledovať {.
Kontraindikácie substrátu: Nepoužívajte v kombinácii s ergot alkaloidmi (ako je ergotamín), pimozid a chinidín, pretože to môže spôsobiť vážne arytmiu alebo otravu ergot .
Ďalšie interakcie:
Cyklosporín: Ak sa používa v kombinácii, musí sa dodávka cyklosporínu upraviť a mala by sa monitorovať koncentrácia žľabu celej krvi, aby sa zabránilo nefrotoxicite a lézii bielej hmoty .
ChangChun alkaloidy: Kombinované použitie môže zlepšiť neurotoxicitu a pomer návratnosti rizika je potrebné starostlivo vyhodnotiť .
Inhibítory HMG CoA reduktázy:
V kombinácii s atorvastatínom, lovastatínom a simvastatínom môže zvýšenie koncentrácie krvi v krvi viesť k rabdomyolýze a malo by sa im vyhnúť alebo nahradiť statínmi, ktoré sú menej závislé od CYP3A4 (ako je praravastatin) .
Kontraindikácia:
Je kontraindikované pre jednotlivcov alergických na posakonazol alebo iné triazolové lieky .
Pacienti so závažnou arytmiou alebo vrodeným syndrómom predĺženia intervalu QT sú kontraindikovaní .
Populárne Tagy: prášk na posakonazol, dodávatelia, výrobcovia, továreň, veľkoobchod, nákup, cena, hromadný, na predaj