Furosemidová kapsula

Pseudo ternárny fázový diagram určuje optimálnu oblasť pre tvorbu vlastnej mikroemulzie vynesením trojrozmerného proporcionálneho vzťahu medzi povrchovo aktívnymi látkami, pomocnými povrchovo aktívnymi látkami a olejovou fázou. S použitím furosemidu ako modelového liečiva sa skonštruoval fázový diagram s použitím Cremophoru RH40 (povrchovo aktívna látka), Transchtol P (povrchovo aktívna látka) a MCT (olejová fáza). Zistilo sa, že keď hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k pomocnej povrchovo aktívnej látke bol 2:1 a olejová fáza predstavovala 15 %, systém mohol vytvárať stabilné mikroemulzie s veľkosťou častíc<50nm and an emulsification time<1 minute.

Dynamický model žalúdka predpovedá charakteristiky uvoľňovania SMEDS in vivo simuláciou gradientu pH, enzymatickej hydrolýzy a mechanickej peristaltiky gastrointestinálneho traktu. Výskum ukázal, že samo-mikroemulzný systém furosemidu sa môže rýchlo rozptýliť v žalúdočnej šťave (pH 1,2) a vytvárať mikroemulzie s veľkosťou častíc približne 40 nm; Po vstupe do tenkého čreva (pH 6,8) sa lipidová fáza hydrolyzuje na zmiešané micely pankreatickou lipázou a žlčovými soľami, čím sa ďalej podporuje absorpcia liečiva. Validácia dynamického modelu ukazuje, že systém môže zvýšiť AUC0-6h furosemidu na 34,5-násobok hodnoty suspenzie.

Metodológia povrchu odozvy analyzuje účinky pomeru lipidov, koncentrácie povrchovo aktívnej látky a procesu prípravy na výkonnosť formulácie prostredníctvom štatistického modelovania, čím sa dosahuje multi{0}}cieľová optimalizácia. Napríklad s použitím rozpustnosti, veľkosti častíc a rýchlosti uvoľňovania furosemidu ako hodnôt odozvy sa na optimalizáciu formulácie použil Box Behnken dizajn. Zistilo sa, že keď pomer olejovej fázy bol 18 % a pomer povrchovo aktívnej látky ku kotenzidu bol 3:1, celkový výkon systému bol optimálny a biologická dostupnosť sa zvýšila 5,2-krát.

P-glykoproteín (P-gp), ako ATP závislá efluxná pumpa, môže pumpovať intracelulárne liečivá a znižovať účinnosť absorpcie. Povrchovo aktívne látky v SMEDDS, ako je polysorbát 80, sa môžu kompetitívne viazať na P-gp a inhibovať jeho efluxnú funkciu. Výskum ukázal, že keď je koncentrácia polysorbátu 80 väčšia alebo rovná 5 %, zdanlivý koeficient permeability (Papp) furosemidu v bunkovom modeli Caco{10}}2 sa zvýši 2,3-krát, čo naznačuje, že inhibícia P-gp je jedným z kľúčových mechanizmov na zlepšenie biologickej dostupnosti.

Tesné spojenia medzi bunkami črevného epitelu sú hlavnou bariérou pre absorpciu liečiva. Povrchovo aktívne látky v SMEDDS môžu zvýšiť priepustnosť bunkového bypassu reguláciou expresie proteínov s tesným spojením, ako je Claudin-1 a Occludin. Napríklad bunkový model Caco-2 ošetrený Cremophorom RH40 ukázal 1,8-násobné zvýšenie expresie proteínu tesného spojenia a významné zvýšenie transmembránového toku furosemidu.

Lipidy môžu stimulovať produkciu chylomikrónov v čreve, čím sa aktivujú lymfatické transportné cesty. Výskum ukázal, že po perorálnom podaní furosemidového mikroemulzného systému dosahuje koncentrácia liečiva v lymfatickej tekutine 60 % koncentrácie pri intravenóznom podaní, zatiaľ čo tradičné tablety detegujú len stopové množstvá liečiv, čo naznačuje, že lymfatický transport je hlavným mechanizmom na zlepšenie biologickej dostupnosti.

Enzým cytochróm P450 (CYP3A4) v ​​čreve môže metabolizovať furosemid a znižovať jeho aktivitu. Lipidová fáza (ako je MCT) v SMEDDS môže chrániť liečivá pred enzymatickou hydrolýzou vytváraním zmiešaných miciel. Štúdie in vitro ukázali, že samomikroemulzný systém založený na MCT môže znížiť rýchlosť metabolizmu furosemidu o 70 % a výrazne zlepšiť jeho stabilitu in vivo.