N-Cbz-Nortropinónje medziprodukt liečiva s rôznymi biologickými aktivitami, ako sú protirakovinové, antivírusové, atď. Bežná metóda syntézy N-Cbz-Nortropinonu bude predstavená nižšie.
1. Ritterova reakcia:
Ritterova reakcia založená na alkylačnom činidle a kyslej katalýze sa použila na reakciu cyklopropanónu a N-benzyl-N-Cbz-metylamínu na N-Cbz-Nortropinón. Vo všeobecnosti je reakčná operácia jednoduchá a čistota reakčného produktu je vysoká.
Ritterova reakčná metóda N-Cbz-Nortropinónu ho môže previesť na jeho N-Cbz-N-metylamidový derivát. Reakcia zvyčajne zahŕňa reakciu N-Cbz-Nortropinónu a metylamóniumtrifluóracetátu (MeTFA). Konkrétne kroky reakcie sú nasledovné:
1. N-Cbz-Nortropinón (0,5 g) a MeTFA (1,1 g) sa rozpustí v 50 ml absolútneho etanolu.
2. Pridajte kyselinu benzénsulfónovú (0,1 až 1.0 ekvivalent) alebo kyselinu sírovú (0,5 až 1.0 ekvivalent) ako katalyzátor.
3. Reakčný roztok sa udržiava pod refluxom a reakčný čas je približne 24-48 hodín.
4. Po reakcii upravte hodnotu pH na približne 8 roztokom hydroxidu sodného.
5. Roztok sa potom premyl 3-krát refluxujúcim absolútnym etanolom a všetky premývacie roztoky sa zhromaždili.
6. Premývací roztok (iónová kvapalina) trikrát premyte destilovanou vodou.
7. Deionizujte iónovú kvapalinu destilovanou vodou a vysušte plynným dusíkom.
8. Koncentrujte iónovú kvapalinu (roztok), kým sa nevyzráža tuhá látka.
9. Nakoniec sa tuhá zrazenina premyla etanolom, prefiltrovala a vysušila, čím sa získal N-Cbz-N-metylamid.
Spôsob čistenia reakčného produktu:
Reakčný produkt sa môže čistiť kryštalizáciou alebo gélovou filtráciou. Monokryštalickú formu je možné získať zmenou rôznych rozpúšťadiel a rôznych teplôt počas kryštalizácie. Ak sa použije gélová filtrácia, produkt sa môže čistiť pomocou silikagélu alebo gélovej permeačnej chromatografie.
Ritterova reakčná metóda N-Cbz-Nortropinónu ho môže previesť na N-Cbz-N-metylamid. Experimentálne podmienky potrebné pre túto reakciu zahŕňajú teplotu, katalyzátor, rozpúšťadlo, iónovú kvapalinu a reakčný čas. Reakčné kroky zahŕňajú procesy, ako je rozpúšťanie činidiel, pridávanie katalyzátorov, refluxná reakcia, úprava pH a čistenie reakčných produktov. Produkt sa môže zvyčajne čistiť kryštalizáciou alebo gélovou filtráciou. Štruktúra produktu môže byť identifikovaná NMR spektrom a hmotnostným spektrom a výsledky identifikácie môžu byť ďalej potvrdené XRD analýzou a elementárnou analýzou.
2. Chemoenzýmom katalyzovaná reakcia:
Chemoenzymatické reakcie, tiež nazývané redukované enzymatické reakcie, sú hydrogenačné reakcie podporované kovovými katalyzátormi. Pri tejto reakcii sa N-benzyl-N-Cbz-metylamín a cyklopropanón môžu redukovať na N-Cbz-Nortropinón pomocou katalyzátora. V porovnaní s Ritterovou reakciou je chemická enzymatická reakcia šetrnejšia k životnému prostrediu, vyžaduje si však použitie drahých katalyzátorov a prísnejšie reakčné podmienky.
Chemoenzymatická reakcia je metóda premeny organických zlúčenín na cieľové produkty prostredníctvom enzymatickej katalýzy. Metóda chemickej enzymatickej reakcie má výhody miernych reakčných podmienok, vysokej účinnosti reakcie, vysokej čistoty produktu a je šetrná k životnému prostrediu. Pri syntéze N-Cbz-Nortropinonu má enzýmom katalyzovaná reakcia výhody vysokej selektivity a menšieho počtu vedľajších reakcií, takže ide o bežne používanú syntetickú metódu.
Počas syntézy N-Cbz-Nortropinónu je najčastejšie používaným enzýmom lipáza. Lipáza je enzým, ktorý katalyzuje hydrolýzu mastných esterov. Má výhody širokej adaptability substrátu a vysokej účinnosti reakcie, takže má dôležité aplikácie v priemyselnej výrobe. Kroky chemickej enzymatickej reakcie N-Cbz-Nortropinónu budú uvedené nižšie.
V prvom kroku sa N-Cbz-4-piperidón a metylfenylacetát kondenzovali pod katalýzou bázy uhličitanu draselného, čím sa získal N-Cbz-3-(benzylmetoxy)-2-butanón. Reakčné podmienky sú 150 °C a reakčný čas je 12 hodín. Po ukončení reakcie sa produkt čistí a suší konvenčnými metódami.
V druhom kroku sa získaný N-Cbz-3-(benzylmetoxy)-2-butanón rozpustil v metanole, pridalo sa vhodné množstvo lipázy a zmes sa pomaly miešala pri 40 °C. Reakčný čas je 24 hodín. Po dokončení reakcie sa produkt prečistí a vysuší bežnými metódami, čím sa získa N-Cbz-Nortropinón.
Reakcia je jednokroková reakcia, ktorej výhodou je jednoduchosť, vysoká účinnosť a vysoká citlivosť. Medzi nimi je reaktant N-Cbz-4-piperidón bežným medziproduktom v organickej syntéze a má široké uplatnenie. Správna kontrola reakčných podmienok môže viesť k vyššiemu výťažku a čistote produktu.
Na záver, chemoenzymatická reakcia N-Cbz-Nortropinónu je uskutočniteľnou syntetickou metódou. Prostredníctvom rozumného výberu reakčných podmienok a optimalizácie reakčného procesu možno účinne zlepšiť čistotu produktu a výťažok, čo poskytuje silnú podporu pre syntézu medziproduktov organickej syntézy a liečiv.
3. Fotochemická reakcia:
Fotochemická reakcia je chemická reakcia podporovaná použitím fotochemického reaktora na ožarovanie svetla na reaktant. Reakcia má výhody vysokej účinnosti, dobrej selektivity a nie je potrebné používať inertnú atmosféru a je široko používaná pri syntéze N-Cbz-Nortropinónu. Experimentálne prevádzkové kroky sú nasledovné:
3.1 Príprava N-Cbz-Nitropinónu:
Najprv sa 1,4-oxoaminobenzén (5,03 g) rozpustil v 500 ml tetraetyléteru, ochladil sa v zmesi ľad-voda, pridalo sa 3,69 ml koncentrovanej kyseliny octovej a 4,61 g síranu sodného a potom 44,16 ml bola pridaná koncentrovaná kyselina dusičná a po zmiešaní. Po 90 minútach reakcie sa produkt vybral, premyl a vysušil. Žuvačka-N-Cbz-nitropinón (5,24 g) bola úspešne syntetizovaná.
3.2 Fotochemické reakcie v anaeróbnych podmienkach:
Fotochemická reakcia začína v anaeróbnych podmienkach. Pripravený N-Cbz-nitropinón (1 mmol), tiomočovina (3 mmol) a ľadovo studený acetonitril (30 ml) sa umiestnili do štvorhrdlovej banky a pod argónom sa pridalo určité množstvo roztoku hydroxidu sodného. Upravte pH. Reakčná zmes sa za miešania zahriala na 25 stupňov, po 2 hodinách sa ochladila studenou vodou a roztok sa preniesol do organickej vrstvy.
Presaďte ju cez noc na filtračný papier, umiestnite ju do ideálnej reakčnej polohy (asi 10 cm od trubice lampy) pod vysokotlakovú ortuťovú lampu a pridajte vodné chladenie na obe strany trubice lampy a spodnú časť lampy. reakčnej nádoby, aby sa reakčná teplota udržala konštantná. Spustite radiačnú reakciu a skontrolujte zmenu farby roztoku počas reakcie. Reakcia skončila, keď sa reakčná zmes stala transparentnou.
3.3 Oxidačná reakcia a úprava odstraňovania vody:
Pridá sa roztok hydroxidu sodného (15 ml), oxid chrómový (0,5 g), vysušený a rozomletý reakčný produkt, ako dispergačné činidlo sa použije dichlórmetán a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Filtruje sa, premyje sa, odstráni sa organický film, okyslí sa filtrát, odparí sa, odstráni sa voda a oddelí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získa cieľový produkt N-Cbz-nortropinón (zlatý prášok).
Táto metóda je vhodná pre vysokovýťažnú syntézu N-Cbz-Nortropinónu s vysokou reprodukovateľnosťou a selektivitou. Táto metóda má výhody vysokej účinnosti, jednoduchosti a dobrej opakovateľnosti. Súčasne v procese fotochemickej reakcie má použitie vysokotlakovej ortuťovej výbojky ako zdroja reakčného svetla vysokú aplikačnú hodnotu a vyhliadky na propagáciu.
4. Azo reakcia:
Azobifenylová reakcia je reakcia, pri ktorej sa medziprodukt s voľnými radikálmi spája s ďalším voľným radikálom a môže sa získať aromatický produkt N-Cbz-Nortropinón.
N-Cbz-Nortropinón je dôležitá organická zlúčenina, ktorá sa často používa pri syntéze liekov a výskume biologickej aktivity. Azo reakcia je bežná chemická reakcia, ktorá môže premeniť imíny a aromatické amíny na azo zlúčeniny. Experimentálne kroky:
(1) Pripravte N-Cbz-Nortropinón:
Do tetrahydrofuránu sa pridá cyklopentanón a benzaldehyd, pridá sa hydroxid sodný a kyselina fenyloctová a nechá sa reagovať 24 hodín. Pridal sa chloroform, niekoľkokrát sa premyl a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke, čím sa získal N-Cbz-Nortropinón.
(2) Azo reakcia:
Pridajte N-Cbz-Nortropinón v dichlórmetáne, pridajte roztok anilínu a pridajte pyridín ako katalyzátor. Síran amónny sa nechal prejsť parou, aby sa pH reakčnej zmesi upravilo na =10. Síran amónny a chlorid amónny sa pridali ako zrazenina, prefiltrovali a niekoľkokrát premyli. Získaná azozlúčenina sa pridá do dimetylformamidu a izomerizuje za podmienok zahrievania za vzniku azoderivátu N-Cbz-Nortropinónu.
(3) Čistenie a charakterizácia:
Extrakciou a premytím chloroformom a vodou sa získa požadovaný produkt. Nakoniec sa pomocou ultrafialového spektrofotometra zmeralo absorpčné spektrum N-Cbz-Nortropinónu a na zabezpečenie úspechu reakcie sa na ňom vykonala hmotnostná spektrometria a analýza nukleárnou magnetickou rezonanciou.
Stručne povedané, existujú rôzne spôsoby syntézy N-Cbz-Nortropinonu, ale ich príslušné možnosti aplikácie a prevádzkové ťažkosti sú rôzne. Pri konkrétnej aplikácii je potrebné vykonať vhodný výber podľa charakteristík reagujúcej látky a špecifických požiadaviek pracovných podmienok.