Aká je indikácia pasireotidu?

Pasireotid je nový analóg somatostatínu, ktorý si získal významnú pozornosť v oblasti endokrinológie pre svoje jedinečné farmakologické vlastnosti a potenciálne terapeutické aplikácie. Pasireotid ako syntetický cyklohexapeptid uplatňuje svoje účinky väzbou a aktiváciou somatostatínových receptorov (SSTR) v rôznych tkanivách v tele. Tento blogový príspevok preskúma hlavné indikácie produktu so zameraním na jeho použitie pri liečbe Cushingovej choroby, akromegálie a neuroendokrinných nádorov.

Adrenokortikotropný adenóm hypofýzy emitujúci chemickú látku (ACTH) spôsobuje nadmerné emisie kortizolu pri Cushingovej chorobe, čo je nezvyčajný endokrinný problém. Veľké množstvo vedľajších účinkov, napríklad zvýšenie telesnej hmotnosti, únava, nedostatok svalov, hypertenzia a metabolické nepravidelnosti, sú výsledkom zvýšených hladín kortizolu. Ukázalo sa to ako sľubná možnosť liečby Cushingovej choroby, najmä u pacientov, ktorí zlyhali alebo nie sú vhodní na liečbu.

Primeranosť produktu pri Cushingovej chorobe bola preukázaná v niekoľkých klinických základoch. V kľúčovej štúdii fázy III prekonala placebo tým, že významne znížila hladiny voľného kortizolu v moči (UFC), kľúčového ukazovateľa aktivity ochorenia. Do prehľadu bolo zapamätaných 162 pacientov so stálou alebo opakujúcou sa Cushingovou chorobou po lekárskom zákroku alebo ešte raz pacienti, u ktorých nebol lekársky zákrok navrhnutý. Každý pacient dostával buď 600 mg alebo 900 mg pasireotidu dvakrát denne alebo placebo. Po pol roku 15 % pacientov v 600 ug balíku Pasireotide a 26 % v 900 ug balíku dosiahlo normalizáciu UFC, čím sa líšilo od 0 % v balíku falošnej liečby.

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť pasireotidu pri Cushingovej chorobe boli predmetom rozšírených štúdií. V 5-ročnej následnej štúdii štúdie fázy III dosiahlo 35 % pacientov liečených Pasireotidom trvalú normalizáciu UFC s mediánom času do prvej normalizácie UFC 5,5 mesiaca. Zameranie tiež ukázalo významné zlepšenie klinických príznakov a symptómov Cushingovej choroby, ako je strata hmotnosti, nižší krvný tlak a zvýšená osobná spokojnosť.

Produkt môže hodnotne ovplyvniť metabolické a kardiovaskulárne problémy súvisiace s Cushingovou chorobou bez ohľadu na jeho bezprostredný vplyv na vylučovanie kortizolu. Pretečenie kortizolu môže podnietiť inzulínovú rezistenciu, dyslipidémiu a rozšírené kardiovaskulárne stávky. Normalizáciou hladín kortizolu by mohol pomôcť pri ďalšej asimilácii glukózy, lipidových profiloch a kardiovaskulárnej prosperite u pacientov s Cushingovou chorobou.

Vysoká náklonnosť produktu k somatostatínovému receptoru podtypu 5 (SSTR5), ktorý sa výnimočne prejavuje pri adenómoch hypofýzy vylučujúcich ACTH, sa považuje za zložku, vďaka ktorej je účinný pri Cushingovej chorobe. Ponúka špecifický prístup k zvládaniu tohto ťažkého stavu tým, že sa špeciálne zameria na SSTR5, ktorý má schopnosť výrazne potlačiť emisie ACTH a štandardizovať hladiny kortizolu.

Je nevyhnutné poznamenať, že hoci ide o silné rozhodnutie o liečbe Cushingovej kontaminácie, nemusí byť vhodné pre všetkých pacientov. Najširšie vnímaným oneskoreným dôsledkom súvisiacim s Pasireotidom je hyperglykémia, ku ktorej dochádza vzhľadom na jeho inhibičný účinok na uvoľňovanie inzulínu. Počas liečby liekom môže byť potrebné starostlivé sledovanie hladín glukózy v krvi a vhodné postupy podávania, ako je zmena porcií alebo začatie liečby antidiabetikami.

v súhrnePasireotidpreukázala významnú účinnosť pri liečbe Cushingovej choroby a poskytla pacientom, ktorí zlyhali alebo nie sú vhodní na liečbu, dôležitú alternatívu. Jemu pridelený nástroj pohybu, sprostredkovaný spustením SSTR5, zvažuje solídne maskovanie uvoľňovania ACTH a normalizáciu hladín kortizolu. Hoci podávanie hyperglykémie vyvolanej Pasireotidom vyžaduje starostlivé zváženie, jeho dlhodobé prínosy pre zlepšenie klinických výsledkov a poskytovanie osobnej spokojnosti pacientom s Cushingovou chorobou sú hlboko zakorenené.

Exorbitantná vývojová chemická (GH) emisia, typicky spôsobená adenómom hypofýzy dispergujúcim GH, je jedným zaujímavým endokrinným problémom známym ako akomegália. Charakteristické znaky akromegálie, ako sú väčšie ruky a nohy, hrubšie prvky tváre a kľúčové nepríjemnosti, ako je cukrovka a kardiovaskulárne infekcie, sú dosiahnuté rozšíreným vytváraním inzulínu podobného progresívneho faktora 1 (IGF-1). braný ako potenciálna liečba akromegálie, najmä u jedincov, ktorí nemôžu užívať štandardné analógy somatostatínu, ako sú oktreotid a lanreotid, alebo sú na ne príliš citliví.

Účinnosť produktu pri liečbe akromegálie bola hodnotená v mnohých klinických štúdiách. V kontraste s pokračovaním liečby oktreotidom alebo lanreotidom u pacientov s nedostatočne kontrolovanou akromegáliou v štádiu III štúdie PAOLA. Do prehľadu bolo zapamätaných 198 pacientov, ktorí užívali oktreotid alebo lanreotid približne pol roka, ale nedosiahli biochemickú kontrolu (hladiny GH pod 2,5 g/l a typické hladiny IGF-1). Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali buď Pasireotid 40 mg alebo 60 mg mesiac čo mesiac, alebo pokračovali v liečbe oktreotidom alebo lanreotidom v najvýznamnejšom pretrvávajúcom segmente.

Po pol roku sa biochemická kontrola dosiahla u 15,4 % pacientov v 40 mg balíku Pasireotide a 20,0 % v 60 mg balení, čo sa líšilo od 0 % v silnej porovnávacej skupine . Podobne ukázal gigantické zníženie hladín GH a IGF-1, ako aj prepracovanie následkov akromegálie a individuálnych opatrení na splnenie. Vynikajúca životaschopnosť pasireotidu v porovnaní s liečbou oktreotidom alebo lanreotidom a jeho skutočný potenciál ako dôležitej možnosti obnovy pre pacientov s nedostatočne kontrolovanou akromegáliou je podporovaný jeho vynikajúcou životaschopnosťou.

PasireotidPredpokladá sa, že dôvodom jeho účinnosti pri akromegálii je širší profil väzby somatostatínového receptora ako u iných analógov somatostatínu. Zatiaľ čo sa oktreotid a lanreotid na veľmi základnej úrovni viažu na somatostatínový receptor podtyp 2 (SSTR2), vykazujú vysokú preferenciu pre SSTR1 SSTR2, SSTR3 a SSTR5. keďže oktreotid a lanreotid sa viažu na SSTR2 na základnej úrovni. Jeho zvýšenej životaschopnosti pri potláčaní hladín GH a IGF-1, ako aj jeho schopnosti prekonať rezistenciu voči liečbe určenej na SSTR2-, môže pomôcť jeho rozsiahly profil obmedzujúci receptor.

Okrem účinkov na sekréciu hormónov môže mať aj priame antiproliferatívne účinky na nádorové bunky hypofýzy. Je možné, že aktivácia viacerých podtypov receptorov somatostatínovými receptormi, o ktorých je známe, že regulujú bunkovú proliferáciu a apoptózu, je dôvodom, že je schopná kontrolovať rast nádoru a prípadne znížiť veľkosť nádoru u niektorých pacientov s akromegáliou.

Ale keď sa používa na liečbu akromegálie, je dôležité myslieť na možné vedľajšie účinky. Podobne ako v prípade, keď sa používal na liečbu Cushingovej choroby, najzjavnejším vedľajším účinkom je zvýšené riziko diabetes mellitus a hyperglykémie. Toto sa považuje za priamy dôsledok inhibičného účinku Pasireotidu na odtok inzulínu, ktorý je spôsobený jeho vysokou náchylnosťou na SSTR5 prenášaný na beta bunky pankreasu. Na úspešnú liečbu akromegálie produktom je nevyhnutné starostlivo monitorovať hladiny glukózy v krvi a používať vhodné stratégie manažmentu.

Celkovo to môže byť silné rozhodnutie o liečbe pre organizáciu akromegálie, najmä u pacientov, ktorí nedosiahli chutnú kontrolu so štandardnými analógmi somatostatínu. Jeho zlepšená životaschopnosť pri potláčaní hladín GH a IGF{0}} a kontrole rozvoja rakoviny môže byť posilnená jeho rozšíreným profilom obmedzujúcim somatostatínový receptor a potenciálnymi antiproliferatívnymi účinkami. Zvýšené riziko hyperglykémie u Pasireotidu sa však musí starostlivo zvážiť a zvládnuť, aby sa zlepšili výsledky pacienta.

Neuroendokrinné nádory alebo NET sú rôzne novotvary, ktoré pochádzajú z neuroendokrinných buniek, ktoré sa nachádzajú v celom tele. Zo schopnosti týchto rastov uvoľňovať rôzne chemikálie a peptidy môže vyplývať veľké množstvo vedľajších účinkov a klinických porúch. Analógy somatostatínu sa široko používajú na kontrolu symptómov a zastavenie rastu nádoru v NET. Vďaka svojmu výraznému profilu väzby na receptor a farmakologickým vlastnostiam sa ukázal ako potenciálna možnosť liečby NET.

Rôzne klinické predbežné testy zohrávajú úlohu analyzovaného produktu pri liečbe NET. Pacienti s najmodernejšími NET, ktorí zaznamenali pohyb choroby alebo neprimerané poškodenie štandardnou dávkou oktreotidu, boli hodnotení v štádiu II hodnotenia produktu. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera kontroly nádoru po šiestich mesiacoch, ktorá bola definovaná ako úplná odpoveď, čiastočná odpoveď alebo stabilné ochorenie. Pacienti užívali 600 mg alebo 900 mg Pasireotidu dvakrát denne. Prehľad ukázal spôsob, akým by sa mohol použiť na liečbu progresívnych NET s tempom kontroly rakoviny 81% a strednou výdržou voľného pohybu 11 mesiacov.

Je možné, že účinnosť produktu v NETs súvisí s jeho širokým väzbovým profilom somatostatínového receptora a jeho vysokou afinitou k SSTR1, SSTR2, SSTR3 a SSTR5. prevládajúce antiproliferatívne a antisekrečné účinky produktu môžu byť spôsobené jeho schopnosťou zamerať sa na početné podtypy somatostatínových receptorov v mnohých NET na rozdiel od špecifickejších analógov somatostatínu.

Okrem okamžitých účinkov na rakovinové bunky môže mať aj imunomodulačné a antiangiogénne vlastnosti, ktoré prispievajú k jeho protinádorovému účinku. Pasireotidové poradie somatostatínových receptorov, ktoré sa nachádzajú na rôznych bezpečných bunkách, môže zmeniť rezistentné reakcie a zmariť vývojovú poruchu. Inhibíciou produkcie vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), dôležitého mediátora nádorovej angiogenézy, sa tiež ukázalo, že znižuje rast nádoru a metastázy.

Dalo by sa využiť aj inými spôsobmi ako podobne ako osamelý špecialista na liečbu NET. Stratégie kombinovanej terapie zahŕňajúce produkt a iné cielené látky, ako je everolimus, inhibítor mTOR alebo bevacizumab, protilátka proti VEGF, preukázali v predklinických štúdiách sľubné výsledky. Tieto metodológie sa v súčasnosti skúmajú v klinických prípravách. Aby sa dosiahli synergické protinádorové účinky a porazili potenciálne opozičné zložky, tieto zmiešané prístupy plánujú využiť korelačné systémy aktivity rôznych špecialistov.

Využitie produktu pri liečbe NET nie je bez problémov. Tak ako pri iných indikáciách, najzreteľnejším vedľajším účinkom je zvýšené riziko diabetes mellitus a hyperglykémie. Toto je obzvlášť dôležité pre pacientov s NET, pretože tieto rakoviny často spôsobujú ťažkosti s trávením glukózy a zvýšenú inzulínovú rezistenciu. Starostlivé monitorovanie glukózy v krvi, výber správnych pacientov a proaktívne stratégie manažmentu sú nevyhnutné na minimalizáciu účinkov hyperglykémie vyvolanej Pasireotidom u pacientov s NET.

Navyše, dávkovanie a rozvrh produktu, ktorý najlepšie funguje na liečbu NET, ešte neboli úplne stanovené. Dlhodobo pôsobiace plány boli vyvinuté tak, aby zohľadňovali menej častú organizáciu a pracovali na pretrvávajúcom prispôsobení, zatiaľ čo preskúmanie štádia II využívalo dávkovanie dvakrát denne. Je potrebné ďalšie skúmanie dlhodobej životaschopnosti a zdravia týchto definícií vo vzťahu k liečbe NET.

Všetko vo všetkom,Pasireotidje potenciálnou voľbou liečby pre pacientov so špičkovým alebo stredne závažným ochorením, pretože preukázala záruku pri liečbe neuroendokrinných rastov. Jeho početné mechanizmy účinku, vrátane jeho antiproliferatívnych, antisekrečných, imunomodulačných a antiangiogénnych účinkov, ako aj jeho rozsiahly väzbový profil somatostatínového receptora, môžu zodpovedať za jeho účinnosť v tomto prostredí. Bez ohľadu na to, najlepšie využitie produktu v organizácii NET, vrátane zabezpečenia pacienta, dávkovacích postupov a priblíženia sa k mixu, si vyžaduje ďalšie klinické schválenie. Pri liečbe pacientov s NET je kontrola hyperglykémie vyvolanej Pasireotidom naďalej dôležitým konceptom.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mesačná štúdia fázy 3 pasireotidu pri Cushingovej chorobe. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Dlhodobá liečba Cushingovej choroby pasireotidom: 5-ročné výsledky z otvorenej predĺženej štúdie III. fázy štúdie. Endokrinné, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Študijná skupina. (2014). Pasireotid versus pokračujúca liečba oktreotidom alebo lanreotidom u pacientov s nedostatočne kontrolovanou akromegáliou (PAOLA): randomizovaná štúdia fázy 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotid (SOM230) vykazuje účinnosť a znášanlivosť pri liečbe pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi refraktérnymi alebo rezistentnými na oktreotid LAR: výsledky štúdie fázy II. Endokrinná rakovina, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Štúdia fázy III uvoľňovania pasireotidu s dlhodobým účinkom u pacientov s metastatickými neuroendokrinnými nádormi a karcinoidnými symptómami refraktérnymi na dostupné analógy somatostatínu. Dizajn, vývoj a terapia liekov, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Fáza II klinickej štúdie uvoľňovania pasireotidu s dlhodobým účinkom u pacientov s metastatickými neuroendokrinnými nádormi. Endokrinná rakovina, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykémia vyvolaná pasireotidom u pacientov s Cushingovou chorobou alebo akromegáliou. Hypofýza, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotid: nová liečba pre pacientov s akromegáliou. Návrh, vývoj a terapia liekov, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funkčná aktivita multiligandového analógu SOM230 na podtypoch ľudského rekombinantného somatostatínového receptora podporuje jeho užitočnosť pri neuroendokrinných nádoroch. Neuroendocrinology, 80 (Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Antiproliferatívne účinky pasireotidu a oktreotidu a obchodovanie s sst2 v kultúrach ľudských neuroendokrinných nádorov pankreasu. Rakovina súvisiaca s endokrinným systémom, 21(5), 691-704.