Úvod
Kardiovaskulárna kardiológia venovala osobitnú pozornosť rýchlemu blokátoru trombínu bivalirudínu kvôli jeho špeciálnym farmakologickým vlastnostiam a rozsahu medicínskeho použitia.bivalirudín, umelý peptid, sa okamžite viaže na trombín, životne dôležitý enzým v dráhe koagulácie, a blokuje ho, aby vytvoril jeho adstringentné účinky. V tomto príspevku na webovej stránke sa pozrieme na viacnásobné aplikácie bivalirudínu so špeciálnym zameraním na to, ako sa vzťahuje na srdcovú chirurgiu, PCI a na riešenie trombocytopénie vyvolanej heparínom (HIT).
Ako sa bivalirudín používa pri perkutánnej koronárnej intervencii (PCI)?
Umiestnenie stentu alebo balóniková angioplastika sú dve rozšírené invazívne operácie používané na liečbu kardiovaskulárnych ochorení (CAD). PCI zahŕňa rozšírenie zablokovaných alebo obmedzených stien tepien a obnovenie krvného obehu. Na odvrátenie trombózy a ischemických ťažkostí počas PCI je potrebná antikoagulácia. Bivalirudín sa v tomto prípade ukázal ako úspešná náhrada heparínu.
Početné prísne výskumné štúdie ukázali, že bivalirudín je bezpečný a účinný pre pacientov trpiacich PCI. Štúdia REPLACE-2, ktorá zahŕňala viac ako 6{2}} pacientov, ukázala, že bivalirudín nebol horší ako heparín plus inhibítor glykoproteínu IIb/IIIa (GPI) pri prevencii ischemických komplikácií s výrazne nižším rizikom závažného krvácania. Štúdia ACUITY, do ktorej bolo zaradených viac ako 13000 pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami, zistila, že samotný bivalirudín bol spojený s podobným výskytom ischemických príhod, ale významne znížil veľké krvácanie v porovnaní s heparínom plus GPI.
Použitiebivalirudínv PCI je obzvlášť výhodný u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií. Priama a špecifická inhibícia trombínu bivalirudínom vedie k predvídateľnejšiemu a konzistentnejšiemu antikoagulačnému účinku v porovnaní s heparínom, čo môže znížiť riziko predávkovania a nadmernej antikoagulácie. Navyše kratší polčas bivalirudínu (približne 25 minút) umožňuje rýchlu reverziu jeho antikoagulačného účinku po vysadení, čím sa minimalizuje trvanie rizika krvácania.
Smernice American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) pre PCI z roku 2011 odporúčajú zvážiť bivalirudín ako alternatívu k heparínu u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií, ako sú pacienti v pokročilom veku, ženské pohlavie, nízka telesná hmotnosť, alebo renálnej dysfunkcii. Smernice Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre manažment akútnych koronárnych syndrómov tiež naznačujú, že bivalirudín možno zvážiť u pacientov s vysokým rizikom krvácania podstupujúcich PCI.
Je však dôležité poznamenať, že rutinné používanie bivalirudínu vo všetkých postupoch PCI zostáva kontroverzné. Štúdia HEAT-PPCI, do ktorej bolo zaradených viac ako 1 800 pacientov s infarktom myokardu s eleváciou segmentu ST (STEMI), ktorí podstúpili primárnu PCI, nezistila žiadny významný rozdiel v krvácavých komplikáciách medzi bivalirudínom a heparínom. Toto zistenie naznačuje, že prínos bivalirudínu z krvácania môže byť menej výrazný v podmienkach primárnej PCI pre STEMI, kde je použitie GPI menej časté a riziko krvácania môže viac súvisieť s faktormi pacienta a postupovými technikami.
Okrem toho nákladová efektívnosťbivalirudínv porovnaní s heparínom pri PCI bola predmetom diskusie vzhľadom na výrazne vyššie náklady na bivalirudín. Niektoré štúdie naznačili, že rutinné používanie bivalirudínu nemusí byť opodstatnené z hľadiska ekonomiky zdravotníctva, najmä u pacientov s nižším rizikom alebo u pacientov bez anamnézy heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT).
Stručne povedané, bivalirudín je dôležitou antikoagulačnou možnosťou pri PCI, najmä u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií. Jeho priama inhibícia trombínu, predvídateľný antikoagulačný účinok a krátky polčas z neho robia atraktívnu alternatívu k heparínu v tomto prostredí. Rozhodnutie použiť bivalirudín pri PCI by však malo byť individuálne na základe faktorov pacienta a klinického úsudku, pričom treba zvážiť potenciálne prínosy a riziká tejto antikoagulačnej stratégie.
Aká je úloha bivalirudínu v kardiochirurgii?
Optimálna antikoagulácia je potrebná pri srdcových výkonoch, vrátane bypassu koronárnej artérie alebo CABG a náhrade alebo oprave chlopne, aby sa predišlo trombóze a dosiahli sa najlepšie možné chirurgické výsledky. Heparín bol dlho vybraný ako antikoagulant pri srdcových operáciách kvôli jeho rýchlemu začiatku účinku, jednoduchosti sledovania a protamínovej reverzibilite. V poslednom desaťročí však použitie bivalirudínu pri srdcových operáciách pritiahlo väčšiu pozornosť, najmä u jedincov, ktorí majú v anamnéze HIT alebo ktorí sú vystavení väčšiemu riziku krvácavých komplikácií.
Optimálna koagulácia pre jedincov s históriou HIT je len jednou z kľúčových výhod zamestnávaniabivalirudínpri srdcových operáciách. HIT je závažná imunitne podmienená komplikácia heparínovej terapie, ktorá môže viesť k paradoxnej trombóze a trombocytopénii. U pacientov s HIT v anamnéze môže opätovná expozícia heparínu počas kardiochirurgického výkonu spustiť rýchlu a závažnú recidívu imunitnej reakcie, čo vedie k život ohrozujúcim komplikáciám. Bivalirudín ako priamy inhibítor trombínu, ktorý nereaguje skrížene s HIT protilátkami, možno u týchto pacientov bezpečne použiť ako alternatívne antikoagulancium.
Niekoľko štúdií preukázalo účinnosť a bezpečnosť bivalirudínu u kardiochirurgických pacientov s HIT v anamnéze. Štúdia EVOLUTION-ON, ktorá porovnávala bivalirudín s heparínom s protamínovou reverziou u pacientov podstupujúcich CABG na pumpe, zistila, že bivalirudín bol v porovnaní s heparínom spojený s výrazne zníženou 24-hodinovou drenážou hrudnou trubicou a transfúziou. Štúdia CHOOSE-ON, do ktorej boli zaradení pacienti s anamnézou HIT, ktorí podstúpili operáciu srdca, ukázala, že bivalirudín poskytuje účinnú antikoaguláciu bez akýchkoľvek trombotických komplikácií alebo recidívy HIT.
Okrem použitia u pacientov s HIT môže bivalirudín ponúkať výhody aj z hľadiska zníženia krvácavých komplikácií pri kardiochirurgii. Priama a reverzibilná inhibícia trombínu poskytovaná bivalirudínom vedie k predvídateľnejšiemu a kontrolovanejšiemu antikoagulačnému účinku v porovnaní s heparínom, čo môže znížiť riziko nadmerného krvácania. Kratší biologický polčas bivalirudínu tiež umožňuje rýchlu reverziu jeho antikoagulačného účinku po vysadení, bez potreby protamínu, čo môže byť spojené s jeho vlastnými nežiaducimi účinkami.
Niekoľko štúdií porovnávalo výsledky krvácania bivalirudínu oproti heparínu u pacientov po operácii srdca. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií zistila, že bivalirudín bol spojený so zníženou pooperačnou stratou krvi a požiadavkami na transfúziu v porovnaní s heparínom u pacientov podstupujúcich CABG na pumpe. Ďalšia štúdia pacientov podstupujúcich operáciu chlopne preukázala, že bivalirudín bol spojený so zníženým počtom krvácaní a transfúziou v porovnaní s heparínom, bez rozdielu v trombotických komplikáciách.
Je však dôležité poznamenať, že bežné používaniebivalirudínvo všetkých kardiochirurgických výkonoch zostáva kontroverzná. Vyššia cena bivalirudínu v porovnaní s heparínom a nedostatok definitívnych dôkazov o nadradenosti z hľadiska klinických výsledkov obmedzili jeho široké prijatie. Rozhodnutie použiť bivalirudín v kardiochirurgii sa má individualizovať na základe faktorov pacienta, ako je prítomnosť HIT alebo vysokého rizika krvácania, a inštitucionálnych protokolov.
Stručne povedané, bivalirudín hrá dôležitú úlohu v kardiochirurgii, najmä u pacientov s HIT v anamnéze alebo u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií. Jeho priama inhibícia trombínu, predvídateľný antikoagulačný účinok a schopnosť redukovať krvácanie a potrebu transfúzie z neho robia cennú alternatívu k heparínu v týchto podmienkach. Je však potrebný ďalší výskum, aby sa stanovila optimálna úloha bivalirudínu v bežnej kardiochirurgickej praxi a aby sa zdôvodnila jeho nákladová efektívnosť v porovnaní s tradičnou heparínovou antikoaguláciou.
Je bivalirudín účinný pri liečbe heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT)?
Paradoxná trombóza a trombocytopénia sa môžu vyskytnúť z trombocytopénie spôsobenej heparínom (HIT), nebezpečným imunitne sprostredkovaným nežiaducim účinkom liečby heparínom. Príjem heparínu vytvára protilátky proti štruktúram heparín-doštičkový faktor 4 (PF4), ktoré stimulujú krvné doštičky a podporujú trombózu u jedincov s trombocytopéniou indukujúcou heparín. Aby sa predišlo trombotickým následkom, starostlivosť o HIT si vyžaduje okamžité vysadenie heparínu a začatie podávania alternatívneho antikoagulancia. Pri liečbe súvisiacej s hemoglobínom (HIT) sa bivalirudín ukázal ako spoľahlivý a účinný alternatívny koagulant.
Účinnosť bivalirudínu v liečbe HIT bola preukázaná v niekoľkých klinických štúdiách. V retrospektívnej analýze 451 pacientov so suspektnou alebo potvrdenou HIT bol bivalirudín spojený s nízkou incidenciou trombotických príhod (2,2 %) a vysokou mierou obnovy krvných doštičiek (92,5 %). Štúdia tiež zistila, že bivalirudín bol dobre tolerovaný s nízkou mierou závažných krvácavých komplikácií (2,4 %).
Prospektívna, otvorená štúdia hodnotila použitie bivalirudínu u 52 pacientov s potvrdenou HIT, ktorí vyžadovali antikoaguláciu pre rôzne indikácie vrátane kardiovaskulárnej chirurgie, perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) a venózneho tromboembolizmu. Štúdia zistila, že bivalirudín účinne predchádzal trombotickým komplikáciám, pričom počas obdobia liečby nedošlo k žiadnym prípadom novej alebo rekurentnej trombózy. Počet krvných doštičiek sa obnovil u všetkých pacientov a nevyskytli sa žiadne závažné krvácavé príhody súvisiace s liečbou bivalirudínom.
Účinnosťbivalirudínpri HIT sa pripisuje jeho priamej trombínovej inhibícii a nedostatku skríženej reaktivity s HIT protilátkami. Na rozdiel od heparínu, ktorý pre svoj antikoagulačný účinok vyžaduje antitrombín III a môže vytvárať komplexy s PF4, ktoré spúšťajú imunitnú odpoveď pri HIT, sa bivalirudín priamo viaže na trombín a inhibuje ho, čím poskytuje cielený antikoagulačný účinok bez interakcie s imunitným systémom. Tento mechanizmus účinku umožňuje bivalirudínu poskytovať účinnú antikoaguláciu u pacientov s HIT bez udržiavania imunitne sprostredkovaného trombotického procesu.
Okrem účinnosti má Bivalirudin niekoľko praktických výhod pri liečbe HIT. Jeho krátky polčas (približne 25 minút) umožňuje rýchle zvrátenie antikoagulácie po vysadení, čo je užitočné najmä v situáciách, keď je potrebný urgentný chirurgický alebo invazívny zákrok. Predvídateľný antikoagulačný účinok bivalirudínu tiež zjednodušuje monitorovanie a úpravu dávky v porovnaní s inými neheparínovými antikoagulanciami, ako je argatroban alebo fondaparín.
Pokyny Americkej hematologickej spoločnosti (ASH) z roku 2018 pre manažment venózneho tromboembolizmu odporúčajú použitie bivalirudínu ako alternatívneho neheparínového antikoagulancia na liečbu akútnej HIT s trombózou. Smernice tiež naznačujú, že bivalirudín možno zvážiť u pacientov s HIT v anamnéze, ktorí vyžadujú antikoaguláciu pri kardiochirurgických alebo cievnych chirurgických zákrokoch.
Je však dôležité poznamenať, že použitie bivalirudínu pri HIT nie je bez obmedzení. Vyššia cena bivalirudínu v porovnaní s inými neheparínovými antikoagulanciami môže byť prekážkou jeho širokého použitia, najmä v podmienkach s obmedzenými zdrojmi. Nedostatok špecifického antidota pre bivalirudín môže byť tiež problémom v situáciách, keď je potrebné rýchle zrušenie antikoagulácie, ako napríklad v prípade závažného krvácania alebo potreby urgentného chirurgického zákroku.
v súhrnebivalirudínje účinný a bezpečný alternatívny antikoagulant na liečbu HIT. Jeho priama inhibícia trombínu, nedostatočná skrížená reaktivita s HIT protilátkami a priaznivý farmakokinetický profil z neho robia cennú možnosť pri liečbe tohto náročného klinického stavu. Použitie bivalirudínu pri HIT je podporené klinickými dôkazmi a odporúčaniami smerníc, hoci úvahy o nákladoch a absencia špecifického reverzného činidla môžu v určitých situáciách obmedziť jeho použitie.
Referencie
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 vyšetrovatelia. (2003). Bivalirudín a dočasná blokáda glykoproteínu IIb/IIIa v porovnaní s heparínom a plánovanou blokádou glykoproteínu IIb/IIIa počas perkutánnej koronárnej intervencie: randomizovaná štúdia REPLACE{3}}. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudín pre pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). Nefrakcionovaný heparín verzus bivalirudín v primárnej perkutánnej koronárnej intervencii (HEAT-PPCI): otvorená randomizovaná kontrolovaná štúdia s jedným centrom. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Porovnanie bivalirudínu s heparínom s protamínovou reverziou u pacientov podstupujúcich kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálnym bypassom: štúdia EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudín počas kardiopulmonálneho bypassu u pacientov s predchádzajúcou alebo akútnou heparínom indukovanou trombocytopéniou a protilátkami proti heparínu: výsledky štúdie CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM a Hassell, KL (2008). Bezpečnosť, účinnosť a požiadavky na dávkovanie bivalirudínu u pacientov s trombocytopéniou vyvolanou heparínom. Farmakoterapia: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). bivalirudín. Trombóza a hemostáza, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... & Harrington, RA (2003). Štúdia antikoagulačnej liečby bivalirudínom na pomoc pri vykonávaní perkutánnej koronárnej intervencie u pacientov s trombocytopéniou vyvolanou heparínom (ATBAT): hlavné výsledky. Journal of Invasive Cardiology, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... & Gornik, HL (2014). Bivalirudín na liečbu pacientov s potvrdenou alebo suspektnou trombocytopéniou vyvolanou heparínom. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... & Warkentin, TE (2018). Pokyny American Society of Hematology 2018 pre manažment venózneho tromboembolizmu: heparínom indukovaná trombocytopénia. Blood Advances, 2(22), 3360-3392