kamptotecín, označovaný ako CPT, je prírodný produkt a jeho chemická štruktúra obsahuje aromatický kruh obsahujúci kyslík a hydrofilný monocyklický tetraazínbenzofuránový kruh. CPT je zlúčenina s dôležitou biologickou aktivitou. Zistilo sa, že má významnú protirakovinovú aktivitu a je veľmi dôležitým protirakovinovým liekom. Prirodzené zdroje CPT sú však veľmi vzácne a to, či je možné získať CPT chemickou syntézou bez obmedzenia prírodných zdrojov, bolo vždy horúcou otázkou, ktorá zaujímala výskumníkov. Tento článok systematicky vysvetľuje všetky súčasné metódy syntézy CPT.
1. Syntéza prírodného zdroja:
CPT bol prvýkrát izolovaný z komerčnej južnej paprade Camptotheca acuminata. Obsah CPT v tejto rastline je veľmi nízky, takže prírodné zdroje sú extrémne obmedzené. Okrem toho iné rastliny a mikróby tiež našli organizmy obsahujúce CPT, ale vo vzácnejších a nižších množstvách.
2. Samostatne syntetizujte CPT:
Vzhľadom na veľmi obmedzené dodávky CPT z prírodných zdrojov výskumníci skúmali rôzne metódy na umelú prípravu CPT.
(1) Gilbertova syntéza
V roku 1966 Gilbert prvýkrát opísal metódu syntézy CPT reakciou p-metoxyfenetylamínu s -ketokyselinou alebo jej esterom prostredníctvom reakcie uzavretia kruhu. Touto reakciou vzniká medziprodukt nazývaný 2-(2-metoxyetoxy)etylizoxazol (EAO), ktorý môže kondenzovať za vzniku CPT.
(2) Fukuyama syntéza
V roku 1996 Fukuyama navrhol novú syntetickú metódu na prípravu CPT použitím silného elektrofilného fluoridového iónového činidla a derivátu diantrónu ako reaktantov. V počiatočnom štádiu reakcie sa primárna amínová ochranná skupina odstráni rozkladom za vzniku enolu koncovej nenasýtenej väzby, čím sa indukuje CPT, aby sa získala syntéza polycyklického systému.
(3) Mannichova syntéza
V roku 2002 Kuehne a Hofheinz syntetizovali CPT Mannichovou reakciou, ktorá využíva katechol a diarylketón a formaldehyd ako reaktanty a ako katalyzátor používa kyselinu.
(4) Moura-Lettsova syntéza
V roku 2015 Moura-Letts pripravil CPT podľa Mannichovej a Diels-Alderovej reakcie s použitím hydrochloridu piperidínacetátu a ďalších reaktantov.
3. Polosyntetický CPT:
Polosyntetický CPT používa deriváty CPT ako východiskové materiály a prechádza rôznymi chemickými transformáciami, aby vznikli potenciálne aktívne deriváty CPT. Polosyntetický CPT má množstvo možností variácií a je bežne používanou metódou v organickej syntéze.
(1) Topotekán a irinotekan
Z polosyntetických CPT sú najznámejšie Topotecan a Irinotecan. Tieto dve zlúčeniny budú ďalej popierané, aby produkovali derivát SN-38, ktorý má potenciálnu aktivitu pri liečbe rakoviny. Tieto zlúčeniny vytvárajú rôzne molekulárne štruktúry prostredníctvom rôznych substitúcií na 2'-hydroxyetylových a 10-acylových skupinách. V lekárskej liečbe sa topotekán a irinotekan ukázali ako účinné lieky pri liečbe rakoviny vaječníkov a kolorektálneho karcinómu.
(2) 4 -hydroxy CPT
4 -Hydroxy CPT je CPT syntetizovaný polosyntetickou metódou. Prvou modifikáciou CPT je pridanie hydroxylovej skupiny do polohy 4-. Táto zlúčenina má nižšiu toxicitu, ľahšie sa s ňou manipuluje a ľahšie kryštalizuje pri nízkych koncentráciách.
(3) 10-(N,N-dimetylamino) CPT
V roku 1969 Chen a dve ďalšie výskumné skupiny oznámili nasýtený derivát CPT, 10-(N,N-dimetylamino)CPT. Derivát má väčšiu rozpustnosť vo vode a silnejšiu biologickú dostupnosť a má lepší terapeutický účinok v porovnaní s CPT.
4. Iné syntetické metódy:
Existuje niekoľko ďalších metód syntézy CPT, ako sú: Kuehne syntéza (od Reginy Kuehne a Hiller), Friedländerova syntéza (prvú správu uviedol Hans Friedländer), lineárna syntéza a niektoré ďalšie. Keďže tieto metódy nie sú dostatočne špecifické, nebudeme ich popisovať.
Stručne povedané, všetky súčasné syntetické metódy na CPT boli systematicky zhrnuté a sú uvedené ich výhody a nevýhody. Aj keď je dodávka CPT z prírodných zdrojov obmedzená, pomocou rôznych chemických metód je možné syntetizovať veľké množstvo derivátov CPT, od čoho sa očakáva, že poskytne lepšie možnosti protirakovinovej terapie.
Kamptotecín je špeciálny toxínový alkaloid so širokým spektrom protinádorových farmakologických účinkov, najmä pri rakovine pečene, žalúdka, pľúc, vaječníkov, leukémii a ďalších aspektoch. Jeho protinádorový mechanizmus spočíva najmä v inhibícii aktivity topoizomerázy I (Top1), takže DNA nádorových buniek sa nemôže replikovať, čo vedie k smrti nádorových buniek.
Okrem toho má kamptotecín aj imunomodulačný účinok, ktorý môže regulovať funkcie imunitných buniek, ako sú T a B lymfocyty a makrofágy, a posilniť imunitu organizmu.