Abstraktné
Cholesterolmetabolizmus hrá kľúčovú úlohu vo funkcii a polarizácii makrofágov, heterogénnej populácie imunitných buniek s rôznymi úlohami v progresii rakoviny. Tento článok skúma súčasné chápanie toho, ako metabolizmus cholesterolu reguluje protinádorové reakcie sprostredkované makrofágmi, pričom zdôrazňuje potenciálne terapeutické stratégie.
 |
 |
Úvod
Metabolizmus cholesterolu je komplexný biologický proces, ktorý zahŕňa syntézu, transport, skladovanie a degradáciu cholesterolu v tele. Cholesterol je esenciálna lipidová molekula, ktorá slúži ako štrukturálna zložka bunkových membrán a je prekurzorom pre syntézu rôznych hormónov, žlčových kyselín a vitamínu D.
Väčšina cholesterolu v tele sa syntetizuje v pečeni a čreve, pričom primárnym miestom syntézy je pečeň. Syntéza cholesterolu začína premenou acetyl-CoA, vedľajšieho produktu bunkového metabolizmu, na 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Túto reakciu katalyzuje enzým HMG-CoA reduktáza, ktorý je kľúčovým regulačným enzýmom pri syntéze cholesterolu.
Po syntéze je cholesterol transportovaný do celého tela v lipoproteínových časticiach. Hlavnými triedami lipoproteínov sú lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Častice HDL transportujú cholesterol z tkanív späť do pečene na vylúčenie, zatiaľ čo častice LDL a VLDL transportujú cholesterol z pečene do tkanív.
 |
 |
Metabolizmus cholesterolu v makrofágoch
Makrofágy sa spoliehajú na cholesterol pri membránovej biogenéze, signalizácii a produkcii cytokínov. Cholesterol môže byť syntetizovaný endogénne alebo získaný z prostredia cez vychytávacie receptory. Rovnováha medzi syntézou a efluxom cholesterolu je prísne regulovaná rôznymi enzýmami a transportérmi vrátane 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktázy (HMGCR) a transportérov kaziet viažucich ATP (ABC).
Úloha metabolizmu cholesterolu pri polarizácii makrofágov
Polarizácia makrofágov smerom k fenotypu M1 (klasicky aktivovaný) alebo M2 (alternatívne aktivovaný) je ovplyvnená metabolizmom cholesterolu. Makrofágy M1, vyznačujúce sa vysokou produkciou prozápalových cytokínov, vyžadujú pre optimálnu funkciu cholesterol. Naopak, makrofágy M2, ktoré podporujú rast nádorov a angiogenézu, sú spojené so zvýšeným ukladaním cholesterolu.
Metabolizmus cholesterolu a protinádorové reakcie sprostredkované makrofágmi
Hromadné dôkazy naznačujú, že modulácia metabolizmu cholesterolu môže skresliť polarizáciu makrofágov smerom k protinádorovému fenotypu. Napríklad inhibícia syntézy cholesterolu prostredníctvom inhibítorov HMGCR podporuje polarizáciu M1 a zvyšuje zabíjanie nádorov sprostredkované makrofágmi. Naopak, stimulácia odtoku cholesterolu upreguláciou transportérov ABC podporuje polarizáciu M2 a progresiu nádoru.
Terapeutické stratégie zamerané na metabolizmus cholesterolu
Na liečbu rakoviny sa skúma niekoľko terapeutických stratégií zameraných na metabolizmus cholesterolu v makrofágoch. Tieto zahŕňajú použitie inhibítorov HMGCR na podporu protinádorovej polarizácie M1, ako aj vývoj nových liekov, ktoré stimulujú odtok cholesterolu a inhibujú polarizáciu M2 podporujúcu nádor.
Najnovší výskum
Výskumná skupina Wanga Hongyana v Centre pre excelentnosť v molekulárnej bunkovej vede Čínskej akadémie vied v spolupráci s Univerzitou v Šanghaji, Univerzitou Fudan a Univerzitou Shanghai Jiao Tong zverejnila online dokument s názvom 25-Hydroxycholesterol reguluje lyzozóm Aktivácia a metabolizmus AMP kinázy v imunite. Výskumná práca o preprogramovaní na vzdelávanie imunosupresívnych makrofágov. Táto štúdia objavila kľúčový enzým metabolizmu cholesterolu CH25H a metabolit 25-HC, ktoré inhibujú aktiváciu zápalových makrofágov, čím poskytujú nový metabolický cieľ pre nádorovú imunoterapiu zameranú na makrofágy a navrhujú metódu preprogramovania metabolizmu cholesterolu na reguláciu vrodenej imunity. získali nové poznatky.
V reakcii na patogénnu mikrobiálnu infekciu môžu makrofágy vylučovať prozápalové cytokíny a interferóny na elimináciu patogénov. Môžu reagovať na stimuláciu nádorového mikroprostredia alebo cytokínu IL-4/IL-13 a exprimovať protizápalové cytokíny a arginázu (Arg1), aby spotrebovali arginín v mikroprostredí a blokovali proliferáciu T buniek a nádor zabíjacie funkcie. Metabolity cholesterolu sú dôležitými zložkami bunkových membrán a membrán organel a môžu regulovať bunkovú proliferáciu, migráciu, zápal a ďalšie funkcie, zatiaľ čo poruchy cholesterolu sú spojené s rôznymi chorobami. Skoršie štúdie zistili, že akumulácia 7-dehydrocholesterolu môže podporovať produkciu interferónu typu I, čo je opak funkcie interferónu inhibujúceho cholesterol. Cholesterol sa oxiduje za vzniku 25-hydroxycholesterolu (25-HC); naopak, 25-HC sa oxiduje za vzniku 7a,25-hydroxycholesterolu. 25-HC a 7a,25-hydroxycholesterol sú zvýšené v periférnej krvi pacientov s autoimunitným ochorením systémový lupus erythematosus (SLE). 7a,25-hydroxycholesterol znižuje nástup SLE väzbou a aktiváciou receptora EBI2 spojeného s G proteínom na povrchu makrofágov, čím inhibuje expresiu rôznych chemokínov a zápalových faktorov. Ako však metabolizmus cholesterolu reguluje imunosupresívne funkcie a molekulárne mechanizmy makrofágov spojených s nádorom (TAM), zostáva nejasné.
Tím použil tri typy imunosupresívnych makrofágov, a to makrofágy M2 stimulované cytokínmi IL-4 a IL-13, makrofágy inkubované v kondicionovanom médiu bunkovej línie rakoviny pečene Hepa1-6 a solídny nádor tkanív. Triedené TAM boli skrínované na hladiny expresie enzýmov metabolizmu cholesterolu a zistilo sa, že cholesterol 25-hydroxyláza (CH25H) bola indukovaná k vysokej expresii. Predchádzajúce štúdie potvrdili, že infekcia podporuje vysokú expresiu CH25H a oxiduje cholesterol na 25-HC, čím blokuje vírus v invázii do hostiteľských buniek prostredníctvom membránovej fúzie. Táto štúdia zistila zvýšené hladiny oxysterolu 25-HC v M2 makrofágoch, TAM a nádorových tkanivách. Analýzou publikovaných údajov scRNA-seq zistil, že CH25H je vysoko exprimovaný v MARCO+TAM alebo LYVE1+TAM v rôznych tkanivách solídneho nádoru a negatívne koreluje s prognózou pacientov s nádorom.
Štúdie ďalej zistili, že kyselina mliečna v mikroprostredí nádoru môže indukovať Ch25h a cytokín IL-4/IL-13 reguluje transkripciu Ch25h prostredníctvom transkripčného faktora STAT6. Akumulovaný 25-HC sa hromadí v lyzozómoch makrofágov a súťaží s cholesterolom o väzbu na signálny proteín GPR155 lokalizovaný v lyzozómoch, aby inhiboval aktiváciu mTORC1. Zosilnením aktivácie AMPKa sa transkripčný faktor STAT6 fosforyluje na seríne 564, aby sa zvýšila transkripčná aktivita STAT6 a podporili makrofágy, aby produkovali viac Arg1 a protizápalových faktorov. V makrofágoch môže knockout Ch25h zvrátiť imunosupresívnu funkciu TAM a blokovať vývoj rôznych subkutánnych nádorov, sprevádzaný zvýšenou infiltráciou a aktiváciou T buniek a vysokou expresiou imunitného kontrolného bodu PD-1 v nádorových tkanivách. Preto kombinácia anti-PD1 monoklonálnych protilátok môže zvýšiť protinádorový účinok.
Stručne povedané, zacielenie na cholesteroloxidázu CH25H podporuje transformáciu "studených nádorov" na "horké nádory" a kombinuje imunitné kontrolné body na zlepšenie účinnosti nádorovej imunity. Tím navrhol koncepciu lokalizácie oxysterolov a cholesterolu v lyzozómoch a vzájomnú rovnováhu medzi nimi na reguláciu osudu makrofágov. Zároveň rozšírili cholesteroloxidázu CH25H a oxysterol 25-HC z oblasti infekcií do oblasti imunoterapie nádorov.
Záver
Metabolizmus cholesterolu hrá základnú úlohu pri regulácii polarizácie a funkcie makrofágov pri rakovine. Zameraním sa na metabolizmus cholesterolu môžeme byť schopní využiť protinádorový potenciál makrofágov a vyvinúť nové terapeutické stratégie na liečbu rakoviny. Budúci výskum by sa mal zamerať na objasnenie molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom polarizácie makrofágov sprostredkovanej cholesterolom, a na skúmanie klinického potenciálu terapií zameraných na metabolizmus cholesterolu.