Prokaín hydrochlorid (hcl)je biely kryštalický prášok, bez zápachu, mierne horkej chuti, veľmi rozpustný vo vode, málo rozpustný v etanole a chloroforme. Molekulová hmotnosť zlúčeniny je 272,77 g/mol, bod topenia je 153-156 stupeň a bod varu je 373,6 stupňa. Tiež známy ako Novocain. Je to organická zlúčenina používaná v medicíne na zníženie bolesti blokovaním nervových signálov. Vďaka chemickým vlastnostiam prokaín hydrochloridu má široké uplatnenie v medicíne a farmácii, ale má aj mnoho reaktívnych vlastností.
Jeho pH je zvyčajne medzi 4.5-6. Toto pH je veľmi dôležité ako pre jeho stabilitu, tak aj pre to, ako sa správa v tele. Je to relatívne mäkká látka, zvyčajne medzi 1-2 molárnou tvrdosťou. To znamená, že jeho povrch je náchylnejší na poškriabanie a poškodenie. Obsah vlhkosti je veľmi dôležitý pre jeho kvalitu. Príliš vysoký a príliš nízky obsah vlhkosti ovplyvní jeho stabilitu a aktivitu. Obsah vlhkosti by mal byť zvyčajne medzi 1-2 percentami.
Prokaín hydrochlorid je lokálne anestetikum, ktoré sa používa aj ako voľnopredajný liek na zmiernenie miernej bolesti, ako je bolesť zubov. Je široko používaný v lekárskom priemysle, pretože je bezpečným a účinným lokálnym anestetikom. Tu bude diskutovaných niekoľko spôsobov syntézy hydrochloridu prokaínu.
1. Reakcia kyseliny para-aminobenzoovej (PABA) a dietylaminoetanolu:
Najskorším spôsobom prípravy hydrochloridu prokaínu je reakcia PABA a dietylaminoetanolu v alkalických podmienkach za vzniku prokaínu. Túto metódu objavili v roku 1905 Ernest Fourneau a Pierre Refrain.
Najprv sa PABA okyslí koncentrovanou kyselinou sírovou za vzniku zodpovedajúceho amidu a potom sa nechá reagovať s etyléndiamínom za pôsobenia hydroxidu sodného za vzniku prokaínovej bázy. Nakoniec sa prokaínová báza neutralizuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa hydrochlorid prokaínu.
2. Reakcia prokaínamidu a PABA:
Prokaínamid je pokročilé psychotropné liečivo získané sulfonáciou prokaínu. Preto prokaín reaguje s kyselinou p-toluénsulfónovou a H2SO4 za vzniku 14-metylovaného prokaínamidu a reaguje s PABA za vzniku HCL soli.
3. Reakcia prokaínu a kyseliny benzoovej:
Prokaín hydrochlorid sa môže pripraviť zahrievaním prokaínu a kyseliny benzoovej na 300 stupňov.
4. Reakcia medzi prokaínom a etylesterom kyseliny p-aminobenzoovej:
Reagujte prokaín a etylester kyseliny p-aminobenzoovej v metanole a potom použite vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na vyzrážanie iónov na priamu prípravu hydrochloridu prokaínu.
5. Reakcia BOC-chráneného etyléndiamínu:
BOC-chránený etyléndiamín môže reagovať s PABA, uskutočniť diazotizačnú reakciu v prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného, potom reagovať s prokaínamidom za získania prokaínu a nakoniec premeniť na hydrochlorid prokaínu.
5.1. OC-chránený etyléndiamín je zlúčenina na báze diamínu s chemickým vzorcom C6H14N2O2. Pripravuje sa reakciou etyléndiamínu s BOC-OSu (N-alkoxykalenylchlorid). Reakčná rovnica je nasledovná:
H2NCH2CH2NH2plus BOC-OSu → H2N(CH2)2NHBoc plus HCl plus CO2
Medzi nimi sú HCl a CO2 vedľajšie produkty reakcie a cieľovým produktom je etyléndiamín chránený BOC.
5.2. Reakcie s prokaín hydrochloridom:
BOC-chránený etyléndiamín môže reagovať s hydrochloridom prokaínu za vzniku nových zlúčenín s vyššou biologickou aktivitou. Reakčná rovnica je nasledovná:
H2N(CH2)2NHBoc plus C13H20N2O2Cl → C19H30N4O3plus HCl plus Boc-NH2
Medzi nimi C19H30N4O3je cieľovým produktom a Boc-NH2 je vedľajším produktom reakcie.
5.3. Kroky reakcie
(1) Rozpustite BOC-chránený etyléndiamín v 5 ml suchého chloroformu, pridajte 2,2 mmol AlMe3 a jemne miešajte pri teplote miestnosti počas 2 hodín.
(2) Rozpustite hydrochlorid prokaínu v 5 ml suchého chloroformu, pridajte N,N-dimetylformamid (DMF) a 30 percentný roztok hydroxidu sodného (NaOH) na úpravu pH na 9-10.
(3) Vyššie uvedené dva reakčné systémy sa zmiešali a zahrievali pri 60 °C počas 4 hodín.
(4) Po ochladení sa zmes premyje vodou a prenesie do oddeľovacieho lievika.
(5) Organická fáza sa extrahuje trikrát chloroformom.
(6) Organické fázy sa spojili a vysušili nad bezvodým Na2S04.
(7) Chloroform sa odstránil pomocou rotačnej odparky a zvyšok sa rozpustil v malom množstve chloroformu a prefiltroval sa.
(8) Produkt sa zhromaždil a surovo extrahoval dietyléterom, potom sa premyl zmesou 70 percent vody a metanolu (obj./obj.).
(9) Rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky a zvyšok sa sušil vo vákuu.
(10) Stanovte fyzikálne a chemické vlastnosti produktu a zistite jeho absorpčné vrcholy pomocou UV-Vis spektrometra.
5.4. Záver:
Chránením hydrochloridu prokaínu N-alkoxykarbonylovou skupinou a použitím BOC-chráneného etyléndiamínu na reakciu je možné pripraviť nové zlúčeniny s vyššou biologickou aktivitou. Počas reakčného procesu je potrebné venovať pozornosť kontrole reakčných podmienok, vrátane teploty, hodnoty pH, reakčného času atď., aby sa zabezpečila čistota a výťažok produktu. Produkt možno identifikovať a analyzovať meraním fyzikálnych a chemických vlastností produktu a detekciou jeho absorpčného vrcholu ultrafialovým spektrometrom.
6. Metóda esterifikácie:
Prokaín hydrochlorid sa môže pripraviť použitím esterifikačnej metódy. Najprv zreagujte PABA s anhydridom kyseliny propánovej alebo benzoylchloridom, aby ste získali metylester prokaínu alebo benzylester prokaínu. Následne sa etyléndiamín alebo propylénglykol použije na reakciu s metylesterom prokaínu alebo benzylesterom prokaínu, čím sa získa báza prokaínu. Nakoniec sa neutralizuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej, čím sa pripraví hydrochlorid prokaínu. Táto syntetická metóda sa môže uskutočniť pomocou nasledujúcich krokov.
6.1. Určenie výberu alkoholu a kyseliny na esterifikáciu
Najprv by sa mal zvoliť vhodný esterifikovaný alkohol na reakciu s kyselinou. Zvyčajne je hydroxylová skupina vybraného alkoholu aktívnejšia a ľahko reaguje s kyselinou. Pri syntéze hydrochloridu prokaínu môže byť esterifikovaný alkohol vybraný ako prokaínamid a kyselina môže byť zvolená ako kyselina dimetylkarbámová (DMAMC). Mechanizmus esterifikačnej reakcie je generovanie esteru mastnej kyseliny prostredníctvom kyslo katalyzovanej reakcie hydroxylových a karboxylových skupín.
6.2. Určite reakčné podmienky
Zvyčajne sa esterifikačná reakcia musí uskutočňovať pri určitej teplote, tlaku a reakčnom čase a tieto podmienky by sa mali určiť počas experimentu, aby sa získali produkty s vysokým výťažkom a vysokou čistotou. Pri syntéze hydrochloridu prokaínu je reakčná teplota {{0}}} stupeň, reakčný tlak je 1.5-2,0 atm a reakčný čas je 16-24 hodín.
6.3. Príprava experimentálneho nastavenia a reaktantov
Pripravte si potrebné experimentálne vybavenie a materiály, vrátane reakčného kotla, magnetického miešadla, krytu reaktora, vákuovej trubice, tesniacej nádoby, váhy atď. Esterifikovaný alkohol a kyselina potrebné na reakciu sa zmiešajú v určitom molárnom pomere a rozpustia sa vo vhodnom solventný.
6. 4. Esterifikačná reakcia
Nalejte zmiešané reaktanty do reakčného kotla, pridajte esterifikačný katalyzátor pri teplote miestnosti, potom zahrejte na reakčnú teplotu a premiešajte. Typicky sa na začiatku reakcie vytvára veľké množstvo plynu a na absorpciu kyseliny a vody sa používa kyslý sorbent. Po dokončení reakcie sa reakčný roztok ochladil na teplotu miestnosti a esterifikačný produkt sa oddelil vákuovou destiláciou.
6.5. Následné kroky spracovania
Po oddelení esterifikačného produktu sú potrebné následné úpravy vrátane odfarbenia, kryštalizácie a čistenia. Zvyčajne sa produkt esterifikácie rozpustí v organickom rozpúšťadle, odfarbí sa adsorbentom na aktívnom uhlí, potom sa kryštalizuje a čistí a nakoniec sa produkt rafinuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) a inými technikami.
Po dokončení vyššie uvedených krokov je možné získať esterové zlúčeniny hydrochloridu prokaínu s vyššou čistotou. Tento spôsob syntézy môže priniesť pohodlie pri výskume hydrochloridu prokaínu a môže tiež poskytnúť referenciu pre syntézu iných esterových zlúčenín.