Úvod
Predčasná práca je stav opísaný štandardnými stiahnutiami maternice a zmenami krčka maternice pred 37. týždňom tehotenstva.Atosiban je liek používaný na liečbu predčasnej práce. Ako odborník na tokolytickú tému pomáha Atosiban pri oddialení predčasného pohybu tým, že obmedzuje vplyvy dusenia maternice, čím dáva dieťaťu dodatočnú šancu urobiť si a znižuje stávku na komplikácie súvisiace s problematickým pôrodom. Hlavným problémom je, či je Atosiban oxytocínový zlý človek alebo nie. V tomto blogovom príspevku budeme skúmať vzťah medzi Atosibanom a oxytocínom, jeho mechanizmus účinku a jeho úlohu pri zvládaní predčasného pôrodu.
Ako sa mechanizmus účinku Atosibanu líši od iných tokolytík?
Atosiban sa odlišuje od iných tokolytík, ako sú blokátory vápnikových kanálov, síran horečnatý a agonisty beta-adrenergných receptorov, pretože má miesto v triede liekov nazývaných zbabelcami oxytocínového receptora. Zatiaľ čo tieto iné lieky znižujú kontrakcie maternice prostredníctvom rôznych mechanizmov, atosiban sa špecificky zameriava na oxytocínový receptor, aby blokoval účinok oxytocínu na maternicu.
Agonisty beta-adrenergných receptorov, napríklad ritodrín a terbutalín, fungujú tak, že aktivujú beta-2 receptory v maternici, čím vyvolávajú uvoľnenie myometria (pevnej vrstvy maternice). V každom prípade títo odborníci ovplyvňujú aj beta receptory v rôznych častiach tela, čím dosahujú pomocné účinky, ako je tachykardia matky, búšenie srdca a trasenie. Bunky hladkého svalstva maternice sa menej sťahujú s nifedipínom a inými blokátormi vápnikových kanálov. Predpokladá sa, že síran horečnatý, ďalšie tokolytické činidlo, súťaží s vápnikom o vstup do buniek hladkého svalstva, aby sa znížila kontraktilita maternice.
Atosiban na druhej strane funguje presnejšie. Je to zlý chlapík oxytocínového receptora, čo znamená, že sa viaže na receptor a bráni oxytocínu aplikovať jeho následky na maternicu. Atosiban účinne znižuje kontrakcie maternice bez výrazného ovplyvnenia iných orgánových systémov selektívnym blokovaním účinku oxytocínu.
Tento určený prístup ponúka niekoľko výhod oproti iným odborníkom na tokolytiku. Po prvé, systémové vedľajšie účinky sú menej pravdepodobnéAtosibanlebo postihuje len maternicu. Po druhé, predčasný pôrod možno zvládnuť presnejšie a efektívnejšie, pretože je známe, že oxytocín hrá kľúčovú úlohu pri spúšťaní a udržiavaní kontrakcií maternice. A napokon, špecifická myšlienka hnutia Atosibanu by mohla prispieť k jeho skvelému bezpečnostnému profilu, pretože obmedzuje potenciál mimocieľových vplyvov a nepríjemných reakcií.
Klinické štúdie preukázali, že atosiban zlepšuje novorodenecké výsledky a odďaľuje predčasné pôrody. European Atosiban Investigation Gathering zistil, že Atosiban bol takmer taký účinný ako agonisty beta-adrenergných receptorov pri oddialení pôrodu o 48 hodín a 7 dní, ale že miera sekundárnych kardiovaskulárnych účinkov u matky bola výrazne nižšia. K podobným zisteniam dospela Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group, ktorá zistila, že Atosiban je rovnako účinný ako beta-agonisty pri oddialení pôrodu a že matkám ponúka vyššiu úroveň bezpečnosti.
Na záver, Atosiban sa odlišuje od ostatných tokolytík vďaka svojmu mechanizmu účinku ako antagonistu oxytocínového receptora. Tým, že Atosiban špecificky bráni pôsobeniu oxytocínu na maternicu, môže skutočne znížiť sťahy maternice a oddialiť predčasný pôrod, pričom obmedzí hazard so základnými náhodnými účinkami a nepriateľskými reakciami.Atosibanje užitočnou možnosťou na zvládnutie predčasného pôrodu vďaka svojmu cielenému prístupu, preukázanej účinnosti a priaznivému profilu bezpečnosti.
Aká je úloha oxytocínu pri predčasnom pôrode a ako Atosiban potláča jeho účinky?
Hypotalamus vytvára a zadná hypofýza uvoľňuje hormón oxytocín. Je nevyhnutný pre množstvo fyziologických procesov, vrátane kontrakcií, ktoré sa vyskytujú v maternici počas pôrodu, dojčenia a sociálnych väzieb. Pokiaľ ide o predčasnú prácu, oxytocín je akceptovaný ako životne dôležitá hnacia sila činnosti maternice, pričom sa pridáva k začatiu a podpore kompresií.
Niekoľko línií dôkazov podporuje úlohu, ktorú hrá oxytocín pri predčasnom pôrode. Po prvé, maternica má veľa oxytocínových receptorov, najmä v myometriu, kde pomáhajú regulovať kontraktilitu maternice. Po druhé, bolo preukázané, že hladiny oxytocínu stúpajú počas pôrodu, v termíne aj predčasne, čo naznačuje, že sa podieľa na začiatku a rozvoji kontrakcií. Po tretie, keď sa exogénny oxytocín podáva počas indukcie pôrodu alebo postupov zosilnenia kontrakcií, môže stimulovať aktivitu maternice a viesť k pôrodu.
Zameranie na oxytocínový receptor sa stalo stredobodom štúdie pri podávaní predčasného pôrodu kvôli významu oxytocínu v usmerneniach pre kompresie maternice. Atosiban ako zlý človek na oxytocínových receptoroch znižuje recidívu a závažnosť stláčania maternice tým, že potláča vplyv oxytocínu na maternicu.
Komponent, ktorýmAtosibanobmedzuje účinky oxytocínu prostredníctvom vážneho ohrozenia. Atosiban má vysokú afinitu k oxytocínovému receptoru, bráni oxytocínu naviazať sa na receptor a aktivuje ho. Táto barikáda oxytocínu spôsobuje zníženie intracelulárnych hladín vápnika, čo je dôležité pre kompresiu hladkého svalstva maternice. Znížením zaplavovania vápnikom a obmedzením kontraktilného aparátu Atosiban úspešne podporuje uvoľnenie maternice a pokoj.
Atosiban je účinný iba proti receptoru oxytocínu a má malú afinitu k iným receptorom, ako je receptor vazopresínu V1a. Táto selektivita je významná, pretože znižuje potenciál mimocieľových dopadov a antagonistických reakcií. Tokolytické činidlá sú na druhej strane agonisty beta-adrenergných receptorov, ktoré majú širší rozsah aktivity a schopnosť ovplyvňovať viaceré orgánové systémy. V dôsledku toho je pravdepodobnejšie, že spôsobia vedľajšie účinky.
Klinické hodnotenia preukázali dostatočnosť Atosibanu pri frustrujúcich oxytocínom vyvolaných vplyvoch stiahnutia maternice a oddialení predčasného transportu. Romero a spol. Štúdia u žien s predčasným pôrodom ukázala, že atosiban celkovo znížil činnosť maternice a oddialil tehotenstvo v kontraste s falošnou liečbou. Podobne aj európskyAtosibanSkúška Get-together zistila, že Atosiban bol v podstate rovnako silný ako agonisty beta-adrenergných receptorov pri odkladaní pohybu, s nižším výskytom voliteľných dopadov na matku.
Predčasný pôrod možno zvládnuť Atosibanom, pretože môže selektívne blokovať pôsobenie oxytocínu na maternicu, čím znižuje kontraktilitu a podporuje pokoj. Zacielením na oxytocínový receptor môže Atosiban účinne oddialiť predčasný pôrod, zlepšiť novorodenecké výsledky a znížiť pravdepodobnosť systémových vedľajších účinkov a nežiaducich reakcií.
Existujú nejaké iné antagonisty oxytocínu používané na zvládnutie predčasného pôrodu?
Zatiaľ čo Atosiban je najčastejšie uvažovaným a klinicky najzaujímavejším protivníkom oxytocínu na podávanie predčasnej práce, existujú rôzne zmesi, u ktorých sa skúmala ich schopnosť brániť aktivite oxytocínu a oddialiť predčasný prenos. Barusiban, retosiban a epelsiban sú len niektoré z príkladov.
Barusiban bol skúmaný pre svoje tokolytické vlastnosti. Je to selektívny antagonista oxytocínového receptora. Barusiban, podobne ako Atosiban, súťaží s Atosibanom o väzbu na oxytocínový receptor, čím bráni oxytocínu pôsobiť na maternicu. V predklinických štúdiách sa preukázalo, že barusiban účinne inhibuje oxytocínom indukované kontrakcie maternice na ľudskom myometriálnom tkanive aj na zvieracích modeloch. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii sa zistilo, že barusiban významne znižuje aktivitu maternice a predlžuje tehotenstvo u žien, ktoré mali riziko predčasného pôrodu.
Retosiban je ďalší protivník oxytocínového receptora, ktorý bol skúmaný na podávanie predčasnej práce. Má dlhší polčas rozpadu a je účinnejší ako Atosiban, napriek tomu, že je mu štrukturálne podobný. Retosiban v predklinických štúdiách preukázal priaznivý bezpečnostný profil a silnú inhibíciu kontrakcií maternice vyvolaných oxytocínom. Klinické predbežné štádium II hodnotilo životaschopnosť a bezpečnosť retosibanu u žien s predčasnou prácou a zistilo, že zásadne zmenšil pohyb maternice a oddialil prenos v kontraste s falošnou liečbou.
Epelsiban je zlý človek nepeptidového oxytocínového receptora, ktorý bol preverený pre svoju schopnosť potlačiť predčasnú prácu. NepodobnéAtosibana iných zlých ľudí na báze peptidov, epelsiban je orálne dynamický a má dlhší rozsah aktivity. Ukázalo sa, že epelsiban oneskoruje pôrod a znižuje kontrakcie maternice bez toho, aby spôsoboval významné vedľajšie účinky na zvieracích modeloch. Chýbajú však klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti epelsibanu u ľudí a na určenie jeho potenciálu ako tokolytického činidla je potrebný ďalší výskum.
Okrem týchto špecifických antagonistov oxytocínu boli vyvinuté nové zlúčeniny, ktoré sa zameriavajú na oxytocínový receptor s cieľom kontrolovať predčasný pôrod. Tieto obsahujú dva peptidové a nepeptidové atómy, tiež ako alosterické modulátory, ktoré môžu upraviť pôsobenie oxytocínového receptora. Napriek skutočnosti, že mnohé z týchto zlúčenín sú stále v plienkach, predstavujú sľubné cesty pre nadchádzajúci výskum a klinické použitie.
Je dôležité si uvedomiť, že zatiaľ čo oxytocínoví zlí ľudia preukázali záruku pri podávaní predčasnej práce, ich využitie nie je bez obmedzení. Rovnako ako iní tokolytickí špecialisti, oxytocínoví zlí ľudia nie sú presvedčiví v tomto kontexte predčasnej práce a môžu mať obmedzenú životaschopnosť vzhľadom na špecifické faktory hazardu, ako je choroba alebo neočakávanosť placenty. Okrem toho je potrebné ďalšie skúmanie dlhodobej bezpečnosti a vývojových výsledkov dojčiat vystavených antagonistom oxytocínu, kým sú ešte v maternici.
Celkovo vzaté, zatiaľ čoAtosibanzostáva najviac skúmaným a vo všeobecnosti zapojeným protivníkom oxytocínu pri podávaní predčasnej práce, vyvíjajú sa rôzne zmesi, ktoré sa zameriavajú na oxytocínový receptor a poskytujú záruku ako špecialisti na tokolytiku. Barusiban, retosiban a epelsiban sú len niektoré z príkladov. Keďže prieskum v tomto priestore sa neustále vyvíja, je presvedčené, že sa otvoria nové a životaschopnejšie spôsoby liečby, ktoré zabránia predčasnému pôrodu a ďalej rozvinú výsledky pre obe matky a deti.
Referencie
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tábor, B., ... & Creasy, GW (2000). Antagonista oxytocínového receptora (atosiban) pri liečbe predčasného pôrodu: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s tokolytickou záchranou. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
2. Celosvetová študijná skupina Atosiban versus beta-agonisty. (2001). Účinnosť a bezpečnosť antagonistu oxytocínu atosibanu oproti beta-adrenergným agonistom pri liečbe predčasného pôrodu. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, nový vysoko účinný a dlhodobo pôsobiaci antagonista oxytocínu: farmakokinetické a farmakodynamické porovnanie s atosibanom na modeli predčasného pôrodu u opice cynomolgus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M., & Arce, JC (2009). Účinok barusibanu, selektívneho antagonistu oxytocínu, pri hroziacom predčasnom pôrode v neskorom gestačnom veku: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Retosiban (GSK221149), selektívny antagonista oxytocínu, na liečbu spontánneho predčasného pôrodu: Farmakokinetická/farmakodynamická adaptívna randomizovaná kontrolovaná štúdia na posúdenie bezpečnosti a účinnosti u tehotných žien. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riapošová, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). Farmakokinetické a farmakodynamické modelovanie epelsibanu a jeho aktívneho metabolitu u zdravých mužov a žien. Klinická farmakokinetika, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR a Terzidou, V. (2017). Pokroky v liečbe predčasného pôrodu: antagonisty oxytocínu. Aktuálne stanovisko v pôrodníctve a gynekológii, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG, & Papatsonis, DN (2014). Antagonisty oxytocínového receptora na inhibíciu predčasného pôrodu. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S., & Liley, H. (2005). Antagonisty oxytocínového receptora na inhibíciu predčasného pôrodu. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). Oxytocín aktivuje NF-KB-sprostredkované zápalové dráhy v ľudských gestačných tkanivách. Molecular and Cellular Endocrinology, 403, 64-77.