Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedným z najskúsenejších výrobcov a dodávateľov icatibant v Číne. Vitajte vo veľkoobchodnom veľkoobchodnom vysokokvalitnom icatibante na predaj tu z našej továrne. Dobré služby a rozumná cena sú k dispozícii.
Icatibantje umelo syntetizovaný peptidový liek s molekulovým vzorcom C59H89N19O13S a molekulovou hmotnosťou presnou na 1304,54. Liečivo sa skladá z 18 aminokyselín vrátane viacerých neprirodzených aminokyselín, ako je D-arginín (D-Arg), tiazol alanín (Thi), D-terciárny leucín (D-Tic) a ornitín (Oic). Jeho jedinečné usporiadanie aminokyselín mu dáva špeciálnu biologickú aktivitu, ako je zavedenie stérickej zábrany modifikáciou aminokyselín, aby sa zvýšila väzbová špecifickosť s cieľovými receptormi.
produkty Formulár
Icatibant COA
 |
||
| Certifikát analýzy | ||
| Názov zlúčeniny | Icatibant | |
| stupňa | Farmaceutická kvalita | |
| CAS č. | 130308-48-4 | |
| Množstvo | 78g | |
| Štandard balenia | PE vrece+Al fóliové vrecko | |
| Výrobca | Shaanxi BLOOM TECH s.r.o. | |
| Časť č. | 202601090056 | |
| S pozdravom | 9. januára 2026 | |
| EXP | 8. januára 2029 | |
| Štruktúra |
|
|
| Položka | Podnikový štandard | Výsledok analýzy |
| Vzhľad | Biely alebo takmer biely prášok | Prispôsobené |
| Obsah vody | Menšie alebo rovné 5,0 % | 0.32% |
| Strata sušením | Menšie alebo rovné 1,0 % | 0.17% |
| Ťažké kovy | Pb Menšie alebo rovné 0,5 ppm | N.D. |
| Ako Menšie alebo rovné 0,5 str./min | N.D. | |
| Hg Menej ako alebo rovné 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menšie alebo rovné 0,5 ppm | N.D. | |
| Čistota (HPLC) | Väčšie alebo rovné 99,7 % | 99.8% |
| Jediná nečistota | <0.8% | 0.54% |
| Celkový počet mikróbov | Menej ako alebo rovné 750 cfu/g | 90 |
| E. coli | Menej ako alebo rovné 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonela | N.D. | N.D. |
| Etanol (podľa GC) | Menej ako alebo rovné 5000 ppm | 500 str./min |
| Skladovanie | Skladujte na uzavretom, tmavom a suchom mieste pri teplote do 2-8 stupňov | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Je to syntetický peptid zložený z 10 aminokyselín (molekulový vzorec: C₅H₈N₁O₁III S, molekulová hmotnosť: 1304,5), ktorý vo svojej štruktúre obsahuje 5 neprirodzených aminokyselín (ako D-Tic, Hyp, Thi atď.) a tieto modifikácie mu dodávajú jedinečnú biologickú aktivitu. Jeho aminokyselinová sekvencia je Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, kde:
D-Tic (kyselina D-2,3-diaminopropiónová) a Oic (kyselina oktahydroindol-2-karboxylová) sú neprirodzené aminokyseliny, ktoré optimalizujú schopnosť viazať receptor prostredníctvom stérickej zábrany a distribúcie náboja.
Hyp (hydroxyprolín) a Thi (tiazol alanín) zvyšujú svoju afinitu k receptorom prostredníctvom vodíkových väzieb a hydrofóbnych interakcií.
Zvyšky arginínu (arginín) napodobňujú C-terminálnu štruktúru bradykinínu a tvoria soľný mostík s kyslým vreckom B2 receptora.
Terciárna štruktúra: Skladá sa do špecifickej trojrozmernej konformácie prostredníctvom hydrofóbnych interakcií medzi bočnými reťazcami aminokyselín, iónovými a vodíkovými väzbami, vďaka čomu je vysoko komplementárna k väzbovému miestu B₂ receptora. Jeho afinita (Ki=0.798 nM) je podobná afinite bradykinínu (Ki=0.3 nM) a môže odolávať degradácii bradykinín lyázou. Jeho účinnosť je 2-3 krát vyššia ako u predchádzajúcich antagonistov (ako je Hoe 140).
Icatibantje syntetický selektívny antagonista bradykinínového B2 receptora a cielená terapeutická látka na báze peptidov -. Primárne je indikovaný na akútne záchvaty dedičného angioedému (HAE) a slúži aj ako špecifický klinický liek na reguláciu bradykinínom-sprostredkovaných patologických reakcií. Jeho mechanizmus účinku spočíva v presnej blokáde bradykinínovej signálnej dráhy, ktorá zásadne inhibuje sériu patologických poškodení spôsobených záchvatmi HAE.
Hlavná patogenéza dedičného angioedému pramení z funkčného deficitu alebo nedostatočného množstva inhibítora C1 esterázy u pacientov. Ako kľúčový regulačný faktor kalikreín-bradykinínovej dráhy v ľudskom tele vedie abnormálna funkcia tohto inhibítora k nadmernej aktivácii plazmatického kalikreínu. Nadmerne aktivovaný kalikreín nepretržite katalyzuje štiepenie vysoko-molekulového-kininogénu za vzniku veľkého množstva aktívneho bradykinínu, čím spúšťa celý rad typických klinických prejavov.
Ako silný zápalový a vazoaktívny peptid má bradykinín fyziologické a patologické účinky najmä väzbou na receptory bradykinínu B2 na bunkovej membráne a ich aktiváciou. Receptory B2, ktoré sú široko distribuované na vaskulárnych endoteliálnych bunkách, bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, bunkách gastrointestinálnej sliznice a bunkách kožného tkaniva, pôsobia ako hlavné ciele sprostredkujúce edém, bolesť a zápal. Za normálnych fyziologických podmienok sa prechodná aktivácia B2 receptorov bradykinínom zúčastňuje fyziologických procesov, ako je vaskulárna regulácia a lokálna kontrola mikrocirkulácie. Počas akútnych záchvatov HAE sa však bradykinín trvalo nadmerne akumuluje a nadmerne aktivuje B2 receptory a spúšťa kaskádové patologické reakcie.
Na jednej strane aktivácia B2 receptora rozširuje medzery medzi vaskulárnymi endotelovými bunkami a výrazne zvyšuje kapilárnu permeabilitu. Veľký objem intravaskulárnej tekutiny preniká do intersticiálnych priestorov pod kožou a sliznicami, čo vedie k lokalizovanému edému, ktorý sa bežne vyskytuje na tvári, končatinách, hltane a gastrointestinálnom trakte. Faryngeálny edém môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest a dokonca ohroziť život-. Na druhej strane trvalá aktivácia receptora stimuluje mierne uvoľňovanie lokálnych zápalových mediátorov, čo vyvoláva bolesť pri rozťahovaní tkaniva a pocit pálenia, ako aj kŕče hladkého svalstva. U pacientov s gastrointestinálnym edémom sa môžu vyskytnúť bolesti brucha, nevoľnosť, vracanie a iné nepríjemné pocity.
Ako kompetitívny antagonista B2 receptora má produkt vysokú štrukturálnu homológiu s bradykinínom. Môže sa špecificky viazať na receptory bradykinínu B2 na bunkovej membráne s oveľa vyššou afinitou ako endogénny bradykinín. Po naviazaní liečivo obsadí receptorové väzbové miesta bez aktivácie downstream signálnych kaskád, čím účinne blokuje väzbu a aktiváciu nadbytočného endogénneho bradykinínu na receptory a ukončuje bradykinínom-sprostredkovanú patologickú kaskádu pri zdroji. Produkt pôsobí špecificky na receptory B2 a nevykazuje žiadnu zjavnú väzbovú afinitu k receptorom bradykinínu B1.
Keďže receptory B1 sú indukované najmä k expresii po chronickej zápalovej stimulácii a nezúčastňujú sa na progresii akútnych záchvatov HAE, liek má vynikajúcu selektivitu na cieľ a minimalizuje účinky mimo{1}}cieľ.
Po podaní liek rýchlo zvráti bradykinínom-vyvolanú vaskulárnu hyperpermeabilitu, zastavuje nepretržitú exsudáciu tekutín v tkanivovom interstíciu a zastavuje progresiu edému, pričom zmierňuje kŕče hladkého svalstva a lokálnu zápalovú bolesť.
Klinické štúdie ukázali, že liek môže blokovať abnormálne signálne dráhy v priebehu desiatok minút po podaní, postupne vyriešiť vzniknutý edém a rýchlo zmierniť príznaky akútnych záchvatov. Okrem toho produkt neovplyvňuje základnú funkciu inhibítora C1 esterázy ani neinhibuje aktivitu kalikreínu. Zameriava sa a blokuje iba následné patologické dráhy bez toho, aby zasahoval do normálnej zrážanlivosti krvi, fibrinolýzy a základnej regulácie mikrocirkulácie v tele. S presným a bezpečným mechanizmom účinku zameraným na základné patologické súvislosti akútnych záchvatov HAE je tento produkt v súčasnosti jedným z primárnych klinických liekov na symptomatickú liečbu akútnych epizód HAE.
Farmakokinetika
Subkutánna injekcia je bežnou klinickou cestou podávaniaicatibant. Táto cesta zodpovedá fyzikálno-chemickým vlastnostiam lieku, poskytuje stabilné farmakokinetické profily s nízkou inter{1}}individuálnou variabilitou, čo spĺňa požiadavky na liečbu akútnych záchvatov HAE u dospelých pacientov.
Produkt sa rýchlo absorbuje s extrémne vysokou biologickou dostupnosťou po subkutánnej injekcii. Po jednorazovej štandardnej dávke 30 mg dosahuje jeho absolútna biologická dostupnosť 97 % takmer bez straty absorpcie. Najvyššia plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne 30 minút po-podaní, čo umožňuje rýchle farmakologické účinky a uspokojuje potreby núdzovej liečby akútnych záchvatov.
Liečivo má mierny distribučný objem in vivo, s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave- 29,0 ± 8,7 l. Môže dostatočne preniknúť do edematóznych lézií, ako je koža a sliznice, aby sa zachovali účinné lokálne koncentrácie lieku.
Jeho miera väzby na plazmatické bielkoviny je približne 44 %, čo predstavuje strednú väzbovú kapacitu. Bohatá voľná lieková frakcia zaisťuje stabilný antagonizmus receptora a účinnosť lieku nebude ohrozená väzbou nasýteného proteínu.
Pokiaľ ide o metabolizmus, produkt nie je metabolizovaný pečeňovým enzýmovým systémom cytochrómu P450. Rozkladá sa hlavne na neaktívne malé-metabolity molekúl endogénnymi proteázami, čím sa účinne vyhýbajú liekovým-interakciám súvisiacim s pečeňovými- enzýmami metabolizujúcimi lieky. Vďaka tejto vlastnosti je vhodný pre pacientov so základnými komorbiditami, ktorí vyžadujú kombinovanú liečbu.
Produkt vykazuje konzistentné profily klírensu in vivo s priemerným plazmatickým klírensom 245±58 ml/min a polčasom eliminácie-približne 1,4±0,4 hodiny. Jeho rýchlosť metabolizmu a eliminácie je stabilná a nepredstavuje žiadne riziko akumulácie liečiva. Obličky slúžia ako hlavná exkréčná cesta: viac ako 90 % liečiva sa vylučuje močom vo forme inaktívnych metabolitov, zatiaľ čo menej ako 10 % sa vylučuje obličkami ako materská látka.
Medzi špeciálnymi populáciami starší pacienti vykazujú mierny pokles klírensu lieku a mierne zvýšenie expozície lieku. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, zatiaľ čo u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa odporúča opatrné užívanie. Celkovo má produkt priaznivú farmakokinetickú stabilitu.
Jeho chemická syntéza si vyžaduje technológiu syntézy peptidov v tuhej fáze (SPPS) s hlavnými krokmi vrátane výberu nosiča živice, kopulácie aminokyselín, štiepenia a čistenia.
1. Syntetický návrh trasy: postupné predlžovanie od C-konca po N-koniec
Syntéza prebieha podľa klasickej stratégie syntézy peptidov - spájania aminokyselín po jednej z C-konca (karboxylový koniec) na N-koniec (aminokoniec). Konkrétne kroky sú nasledovné:
Výber nosiča živice
Bežne používaná živica Wang alebo HMP živica obsahuje na svojom povrchu aktívne hydroxylové skupiny, ktoré môžu vytvárať esterové väzby s karboxylovými skupinami aminokyselín, aby sa dosiahlo pevné{0}}fázové ukotvenie polypeptidových reťazcov. Napríklad istý patent používa Fmoc Arg (NO 2) - Wangovu živicu so stupňom substitúcie 0,8 mmol/g ako východiskový nosič a fixuje prvú aminokyselinu (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) na živici prostredníctvom esterifikačnej reakcie.
Odstránenie ochrannej skupiny Fmoc
Ošetrite živicu 20% roztokom piperidínu/DMF, aby ste odstránili ochrannú skupinu Fmoc na N-konci aminokyselín a odkryli aktívne aminoskupiny. Napríklad počas procesu syntézy je potrebné zabezpečiť úplné odstránenie Fmoc skupín prostredníctvom 10 opakovaných krokov "reakcie rozpúšťania za miešania".
Väzba aminokyselín jedna po druhej
Konjugujte chránené aminokyseliny v sekvencii, zvyčajne s použitím systému HBTU/HOBt/DIPEA ako spojovacieho činidla. Napríklad pri syntéze živice etibant,icatibantje potrebné na sekvenčnú kopuláciu Fmoc-Oic OH, Fmoc{1}}D-Tic-OH, Fmoc{4}}Ser (tBu) - OH atď. Po každej kopulácii je potrebné detegovať koncový bod reakcie pomocou metódy indénketónu, aby sa zabezpečilo, že účinnosť kopulácie je väčšia ako 99 %.
Prasknutie a deprotekcia
Po dokončení všetkých konjugátov aminokyselín sa peptid odštiepil od živice pomocou zmesi kyseliny trifluóroctovej (TFA) a lyzačného pufra (TFA/fenol/TIS/voda=95:2,5:0,5), pričom sa odstránili ochranné skupiny bočného reťazca (ako je tBu, Pbf atď.). Napríklad pri určitom spôsobe sa 130,1 g živice etibant Wang nechá reagovať pri 15 stupňoch počas 3 hodín a po krakovaní sa získa 80,2 g surového produktu s čistotou 55,0 %.
2. Kľúčová technológia: presné zavedenie neprirodzených aminokyselín
Štruktúra obsahuje viacero neprirodzených aminokyselín a jej syntéza vyžaduje vyriešenie nasledujúcich technických problémov:
Predstavenie D-Tic
D-Tic (kyselina oktahydroindol-2-karboxylová) je rigidná cyklická aminokyselina a jej zavedenie si vyžaduje špeciálne väzbové podmienky. Napríklad, istý patent používa Fmoc Ser (tBu) - D-Tic{7}}OH dipeptidové fragmenty na kopuláciu, čím sa výrazne znižuje tvorba chýbajúcich peptidových nečistôt (ako je des{8}}D-Tic-etibant).
Toto je stereoskopické ovládanie
Thi (tiazol alanín) obsahuje atómy síry a je náchylný na racemizáciu. Optimalizáciou kopulačných činidiel (ako je DIC/HOBt) a reakčnej teploty (izbová teplota) je možné kontrolovať racemické nečistoty (ako je D-Thi{2}}ertiban) pod 0,03 %.
Ochrana bočného reťazca Arg
Bočný reťazec arginínu obsahuje guanidínové skupiny a je potrebné ho chrániť skupinami Pbf alebo NO2. Napríklad v procese syntézy môže použitie Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp ako poslednej aminokyseliny znížiť tvorbu chýbajúcich peptidových nečistôt (ako je des-D{5}}Arg-ertiban).
3. Stratégia optimalizácie: Zlepšenie výťažku a čistoty
Stratégia dipeptidových fragmentov
Predsyntetizácia dipeptidových fragmentov (ako je Fmoc Arg (NO 2) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) zo susedných dvoch aminokyselín môže znížiť chýbajúce peptidové nečistoty v kroku spájania. Napríklad určitý spôsob znižuje celkový obsah nečistôt z 8,2 % na 1,5 % použitím dipeptidových fragmentov.
Optimalizácia podmienok praskania
Úprava zloženia krakovacieho roztoku (ako je zvýšenie podielu fenolu) a reakčného času môže zlepšiť čistotu surového produktu. Napríklad istý patent používa krakovací roztok s TFA/fenol/TIS/voda=92.5:2,5:2,5 na zvýšenie čistoty surového produktu z 55,0 % na 81,7 %.
Inovácia v procese čistenia
Čistenie pomocou dvojkrokovej chromatografie na reverznej fáze: prvý krok používa gradientovú elúciu 0,1 % TFA/voda acetonitril a druhý krok používa gradientovú elúciu 0,15 % roztok octanu amónneho a acetonitril, výsledkom čoho je čistota vyššia ako 99,5 % etibantu. Napríklad určitá metóda zvyšuje výťažok z 55,2 % na 75 % prostredníctvom dvoj-krokového čistenia.
4. Priemyselná aplikácia: vyváženie nákladov a efektívnosti
Náhrada a recyklácia živice
Vývoj lacných-nosičov živice (ako sú polystyrénové polyetylénglykolové kopolyméry) môže znížiť náklady na suroviny. Napríklad istý patent používa recyklovateľnú živicu, ktorá znižuje náklady na jednu dávku o 30 %.
Technológia kontinuálnej syntézy
Zavedenie mikroreaktorov alebo reaktorov s pevným lôžkom na dosiahnutie kontinuálnej produkcie aminokyselinovej väzby a skrátenie cyklu syntézy. Napríklad istý podnik skrátil čas syntézy jednej dávky zo 72 hodín na 24 hodín pomocou technológie kontinuálneho toku.
Zelený chemický proces
Na zníženie znečistenia životného prostredia používajte rozpúšťadlá s nízkou toxicitou (ako je etylacetát namiesto dichlórmetánu) a katalyzátory (ako je kondenzácia katalyzovaná enzýmami). V štúdii sa napríklad použila lipáza katalyzovaná väzba na zníženie spotreby rozpúšťadla o 50 %.
Chemická syntéza produktu vyžaduje technológiu syntézy peptidov v pevnej fáze{0}, ktorá sa zameriava na presné zavedenie neprirodzených aminokyselín, optimalizáciu podmienok štiepenia a inováciu procesov čistenia.
Populárne Tagy: icatibant, dodávatelia, výrobcovia, továreň, veľkoobchod, kúpiť, cena, hromadne, na predaj