ACTH(1-39) peptid

Základná funkčná doména: N-koncových 1-24 aminokyselín je oblasť jadra viazania a aktivácie receptora, ktorá sa môže nezávisle viazať na receptor melanokortínu 2 (MC2R) a aktivovať následné signály, pričom má úplnú biologickú aktivitu; C-koniec 25-39 je regulačná oblasť zodpovedná za udržiavanie molekulárnej stability, reguláciu rýchlosti metabolizmu in vivo a zvýšenie väzbovej afinity k receptoru.
Fyzikálne a chemické vlastnosti: rozpustný vo vode, zriedenej kyseline chlorovodíkovej a fosfátovom tlmivom roztoku, s najlepšou stabilitou v prostredí pH 4,0-6,0, ľahkou hydrolýzou peptidovej väzby v alkalických podmienkach a zrýchlenou degradáciou pri vysokých teplotách; Molekula obsahuje tryptofán a tyrozín s charakteristickým UV absorpčným vrcholom pri 280 nm, ktorý možno použiť na kvantitatívnu detekciu.

ACTH (1-39) je syntetizovaný a vylučovaný hlavne bunkami adrenokortikotropného hormónu v prednej hypofýze, pričom malé množstvo je lokálne syntetizované tkanivami, ako je hypotalamus, placenta a imunitné bunky, a podieľa sa na parakrinnej regulácii.
Syntéza prekurzorov: POMC sa generuje štiepením proteázou a POMC sa môže štiepiť na aktívne peptidy, ako je hormón stimulujúci alfa melanocyty (- MSH), beta lipofilín (- LPH) a beta endorfíny, čím sa vytvára „skupina peptidov odvodená od POMC“ so vzájomne súvisiacimi funkciami.

Režim uvoľnenia: Uvoľnenie podobné pulzu, s pulzom každé 1-2 hodiny, superponované s cirkadiánnym rytmom – sekrécia sa po zaspaní postupne znižuje, najnižší bod dosahuje od 0:00 do 2:00 o polnoci, rýchlo stúpa k maximu od 4:00 do 8:00 ráno, udržiava sa na nízkej úrovni počas dňa a potom sa znova zosynchronizuje s kortikoidným rytmom.
Polčas a metabolizmus: Polčas-premeny v obehu je iba 7-12 minút, zatiaľ čo polčas intravenóznej injekcie umelo syntetizovaného ACTH (1-39) je 10-25 minút. Oxidovaný a enzymaticky inaktivovaný je najmä v pečeni, malé množstvo sa vylučuje obličkami. Môže sa viazať na rôzne bielkoviny v krvi, aby spomalil metabolizmus.

Sekrécia ACTH (1-39) je presne regulovaná hypotalamickou hypofýzou nadobličkovou osou (HPA os), čím sa vytvára slučka „aktivačnej spätnej väzby“ na udržanie rovnováhy medzi bazálnou sekréciou a stresovou reakciou.
Faktor aktivácie proti prúdu:
Hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH): vylučovaný paraventrikulárnym jadrom hypotalamu, hlavný aktivačný faktor, ktorý sa viaže na CRH receptor buniek hypofýzového adrenokortikotropného hormónu, aby podporil syntézu a uvoľňovanie ACTH.

Základnou fyziologickou funkciou ACTH (1-39) je špecificky sa viazať na MC2R (receptor spojený s G proteínom) na bunkovej membráne kôry nadobličiek zona fasciculata a zona reticulata, iniciovať downstream signálne dráhy a riadiť syntézu steroidných hormónov.
Aktivácia receptora: ACTH (1-39) N-terminálny 1-24 sa viaže na extracelulárnu doménu MC2R, indukuje konformačné zmeny v receptore a aktivuje intracelulárny Gs proteín.

Aktivácia dráhy cAMP PKA: Gs proteín aktivuje adenylátcyklázu (AC), katalyzuje ATP na tvorbu cAMP, zvyšuje intracelulárnu koncentráciu cAMP a aktivuje proteínkinázu A (PKA).
Aktivácia downstream efektu: PKA fosforylácia aktivuje tri kľúčové ciele:
Akútny regulačný proteín syntézy steroidov (StAR): podporuje transport cholesterolu z vonkajšej membrány do vnútornej membrány mitochondrií s krokom obmedzujúcim rýchlosť;

Steroidné syntázy (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalyzujú premenu cholesterolu na pregnenolón, ktorý následne produkuje glukokortikoidy a androgény;
Fosforyláza: podporuje štiepenie glykogénu, generuje ATP a NADPH a poskytuje energiu a redukčnú silu pre syntézu hormónov.

ACTH (1-39) je primárny regulačný faktor pre syntézu a sekréciu glukokortikoidov, udržiava bazálnu sekréciu kortizolu za bazálnych podmienok a riadi masívne uvoľňovanie kortizolu počas stresu, udržiava metabolickú homeostázu a adaptáciu na stres.
Udržiavanie základnej sekrécie: Fyziologická koncentrácia ACTH nepretržite stimuluje kôru nadobličiek, udržiava bazálnu hladinu kortizolu (8:00: 138-690 nmol/l), zabezpečuje normálny metabolizmus cukrov, tukov a bielkovín.

Náraz vyvolaný stresom: Sekrécia ACTH sa môže počas stresu zvýšiť 10-20-krát, čím sa zvyšuje sekrécia kortizolu 5-10-krát, s vrcholom nad 1700 nmol/l, čím sa uspokojuje potreba dodávky energie a inhibície zápalu počas stresu.
Nutričná funkcia kôry nadobličiek: Dlhodobá stimulácia ACTH podporuje proliferáciu a hypertrofiu fasciculus kôry nadobličiek a retikulárnej zóny, pričom zachováva štrukturálnu integritu a funkčnú aktivitu kôry nadobličiek; Keď je ACTH nedostatočný, atrofia kôry nadobličiek a schopnosť syntézy hormónov sa znižujú.

ACTH (1-39) je primárnym iniciačným faktorom stresovej reakcie organizmu. Signály z fyzického stresu (trauma, infekcia, bolesť), psychického stresu (úzkosť, strach, stres), metabolického stresu (hypoglykémia, hlad) atď. sa prenášajú cez centrálny nervový systém do hypotalamu, pričom aktivujú kortizolovú os CRH-ACTH, spúšťajú systémovú antistresovú reakciu a zvyšujú adaptabilitu a schopnosť prežitia organizmu.

Rýchla odpoveď (niekoľko minút): Stresové signály spúšťajú uvoľňovanie hypotalamického CRH, čím rýchlo stimulujú sekréciu hypofýzového ACTH. ACTH sa dostáva do nadobličiek krvným obehom, čo vedie k rýchlemu uvoľňovaniu kortizolu, pričom vrchol dosahuje za 15-30 minút, spúšťa adaptáciu na multisystémový stres, ako je metabolizmus, zápal a imunita.

Nepretržitá odozva (niekoľko hodín až niekoľko dní): Počas chronického stresu sa ACTH nepretržite uvoľňuje pulzným spôsobom, pričom sa udržiava vysoká sekrécia kortizolu, predlžuje sa čas adaptácie na stres a predchádza sa poškodeniu stresom; Súčasná podpora hyperplázie kôry nadobličiek a zvýšenie-dlhodobej tolerancie stresu.
Ukončenie stresu a zotavenie: Po odstránení stresu kortizol inhibuje sekréciu CRH a ACTH prostredníctvom negatívnej spätnej väzby, čo spôsobuje rýchly pokles hladín ACTH. Kortizol sa vracia na východiskovú úroveň, ukončuje stresovú reakciu a predchádza metabolickým poruchám, potlačeniu imunity a iným vedľajším účinkom spôsobeným-dlhodobým vysokým kortizolom.

ACTH (1-39) podporuje mobilizáciu a prísun energie prostredníctvom preprogramovania metabolizmu sprostredkovaného kortizolom, čím zabezpečuje energetické potreby dôležitých orgánov, ako je mozog a srdce počas stresu.
Adaptácia na stres metabolizmu glukózy: Kortizol podporuje pečeňovú glukoneogenézu (premenu aminokyselín, laktátu a glycerolu na glukózu), inhibuje príjem glukózy periférnym tkanivom (svaly, tuk), zvyšuje hladinu cukru v krvi a uprednostňuje zásobovanie mozgu a červených krviniek; Súčasne podporuje rozklad glykogénu, rýchle uvoľňovanie glukózy a reakciu na akútny hypoglykemický stres.

Metabolizmus tukov adaptácia na stres: Kortizol aktivuje lipázu, podporuje odbúravanie tukov, uvoľňuje glycerol a voľné mastné kyseliny, glycerol sa využíva na glukoneogenézu a mastné kyseliny slúžia ako zdroje energie pre orgány ako svaly a srdce; Súčasne inhibuje syntézu tuku, znižuje hromadenie tuku a mobilizuje energetické rezervy tela.
Metabolizmus bielkovín adaptácia na stres: Kortizol podporuje rozklad svalových bielkovín, uvoľňuje aminokyseliny pre pečeňovú glukoneogenézu a syntézu bielkovín v akútnej fáze; Inhibujte syntézu svalových bielkovín, znížte spotrebu energie v tkanivách a zaistite efektívne využitie energie počas stresu.

ACTH(1-39) peptidinhibuje nadmernú zápalovú reakciu a imunitnú aktiváciu počas stresu prostredníctvom dvojitej dráhy kortizolom sprostredkovaného a priameho pôsobenia, čím sa predchádza zápalovému poškodeniu a autoimunitnému záchvatu a udržiava imunitná homeostáza.
Nepriame protizápalové-zápalové (sprostredkované kortizolom): Kortizol inhibuje zápalové signálne dráhy, ako sú NF - κB a MAPK, čím znižuje uvoľňovanie pro-zápalových faktorov, ako sú TNF -, IL-6 a IL-1; Inhibovať infiltráciu a aktiváciu zápalových buniek (neutrofily, makrofágy);

Znížte syntézu zápalových mediátorov, ako sú prostaglandíny a leukotriény, a zmiernite zápalové poškodenie.
Priama imunitná supresia (nezávislá od kortizolu): ACTH (1-39) sa priamo viaže na povrchové MC2R/MC4R imunitných buniek (makrofágy, T bunky, B bunky), inhibuje NF - κ B dráhu a znižuje sekréciu prozápalových cytokínov; Podporovať apoptózu imunitných buniek a znižovať infiltráciu zápalových buniek; Inhibujte proliferáciu a diferenciáciu T buniek, znižujte produkciu autoprotilátok a vyhýbajte sa autoimunitnému poškodeniu.