Indikácie kyseliny ursodeoxycholovej, tiež známa ako 3a, 7 - dihydroxy -5 - cholestan-24-kyselina, je organická zlúčenina. Molekulárny vzorec C24H40O4, CAS 128-13-2, biely prášok, bez zápachu, horká chuť. Rozpustný v etanole, nerozpustný v chloroforme; Ľahko sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a rozpustná v roztoku hydroxidu sodného. Z lekárskeho hľadiska sa používa na zvýšenie sekrécie žlčových kyselín a na zmenu zloženia žlče, redukciu cholesterolu a cholesterolových lipidov v žlče, čo je prospešné pre postupné rozpúšťanie cholesterolu v žlčových kameňoch. Klinický produkt tejto látky je vhodný pre kamene cholesterolu žlčníka, ktoré musia byť kamene, ktoré môžu preniknúť röntgenovými lúčmi, a funkcia kontrakcie žlčníka musí byť normálna; Ochorenie pečene súvisiace s cholestázou (napríklad primárna žlčová cirhóza); Žlčový reflux gastritídy.
|
Chemický vzorec |
C24H40O4 |
|
Presná hmota |
392 |
|
Molekulová hmotnosť |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elementárna analýza |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakológia a toxikológia
Relaxácia svalu Sfinter Sfinter má choleretický účinok.
Znížte tuk pečene, zvýšte aktivitu peroxidázy pečene, podporujte akumuláciu glykogénu pečene a zlepšujte schopnosť pečene odolávať a detoxikovať.
Môže znížiť koncentráciu triglyceridov v pečeni a sére.
Inhibujte sekréciu tráviacich enzýmov a tráviacich štiav.
Zahraničné štúdie tiež ukázali, že kyselina ursodeoxycholová má imunomodulačné účinky pri chronických ochoreniach pečene, čo významne znižuje expresiu antigénov HLA triedy I v pečeňových bunkách a znižuje počet aktivovaných T buniek. Kyselina ursodeoxycholová je účinnejšia pri rozpúšťaní cholesterolových kameňov v tele ako kyselina chenodeoxycholová (CDCA).
Liečba chorôb pečene
Indikácie kyseliny ursodeoxycholovej(3, 7 - Dihydroxy -5 - kyselina cholová, UDCA) je kyselina dihydroxycholová, ktorá predstavuje 3% z celkovej ľudskej žlče. Prvýkrát bol pomenovaný po Shode z Okayama University v Japonsku, ktorý ju izoloval z čínskej medveďa. V roku 1985 Leuschner a kol. Zistil zníženie hladín sérovej transaminázy pri jej používaní na liečbu žlčových kameňov hepatitídou. Následne početné klinické štúdie potvrdili, že UDCA má určitý terapeutický účinok na niektoré choroby pečene. Mechanizmus účinku a terapeutického účinku sa stručne zavedie takto:
1. Mechanizmus pôsobenia
Chorestáza indukovaná ochorenie pečene je spojená s akumuláciou kyseliny chenodeoxycholovej, kyseliny deoxycholovej a kyseliny litocholovej, ktoré spôsobujú poškodenie pečeňových buniek v dôsledku ich klesajúceho účinku. UDCA je netoxická hydrofilná žlčová kyselina, ktorá kompetitívne inhibuje absorpciu toxických endogénnych žlčových kyselín v ileu. Aktiváciou signálnej siete zloženej z vápnikových iónov a proteínkinázy C a aktiváciou mitotickej aktívnej proteínovej kinázy je sekrečná schopnosť buniek pečene žlčovej stázy, čím sa znižuje koncentrácia endogénnej hydrofóbnej žlčovej kyseliny v krvi a pečeňových bunkách v krvi v krvi a dosiahnutia účinku anti žlčovej stasis. UDCA môže konkurenčne nahradiť molekuly toxických žlčových kyselín na bunkových membránach a organelách, čím bráni poškodeniu pečeňových buniek a bunkách žlčových ciest.
Vyššie uvedené účinky sa špecificky prejavujú v:
(1) Bunkový ochranný účinok.
Komplexy UDCA môžu významne zmierniť bunkovú lýzu indukovanú hydrofóbnymi žlčovými kyselinami v pečeňových bunkách a redukovať apoptózu indukovanú toxickými žlčovými kyselinami v kultivovaných myších a ľudských pečeňových bunkách.
(2) Membránovo stabilizačný účinok.
UDCA môže zabrániť zmenám v permeabilite mitochondriálnej membrány vyvolanej žlčovými kyselinami, čo znamená, že môže zabrániť poškodeniu mitochondriálnych membrán, bazálnych membrán a malých žlčových kanálových membrán indukovaných toxickými žlčovými kyselinami prostredníctvom stabilizácie membrány.
(3) Antioxidačný efekt.
UDCA môže inhibovať aktiváciu Kupfferových buniek spôsobených toxickými žlčovými kyselinami, zvýšiť hladiny glutatiónu a proteínov obsahujúcich tiol v pečeňových bunkách a zabrániť oxidačnému poškodeniu pečeňových buniek.
(4) Imunitný regulačný účinok.
UDCA nepriamo inhibuje stimulačný účinok hydrofóbnych žlčových kyselín a priamo potláča expresiu génov Histokompatibility komplexu (MHC) triedy I a II aktiváciou glukokortikoidných receptorov.
2. Klinická aplikácia
Primárna biliárna cirhóza (PBC). PBC je chronické progresívne ochorenie pečene cholestické, ktoré sa vyskytuje hlavne u žien stredného veku a môže súvisieť s imunitnými faktormi. Pares a kol. uskutočnil experiment s priemerným intervalom 4,5 roka medzi biopsiou.Indikácie kyseliny ursodeoxycholovejzistilo sa, že UDCA môže skutočne zabrániť progresii histologického stavu v PBC. V roku 1999 Angulo a kol. uvádza, že v dlhodobej liečbe (priemerne 6,6 roka) UDCA u pacientov s ne cirrhotickými PBC bol nástup cirhózy oneskorený v liečenej skupine v porovnaní so skupinou, ktorá dostáva neúčinnú liečbu. Vo väčšine liečebných pokusov UDCA je použitá dávka 13-15 miligramov na kilogram za deň. Dve nedávne štúdie zamerané na skúmanie vhodnej dávky UDCA zistili, že dávky 13 až 15 mg/kg a 20-25 mg/kg za deň sú účinnejšie ako dávky 10-15 mg/kg alebo menej za deň. Účinnosť kombinácie UDCA s metotrexátmi alebo kolchicínom pri liečbe PBC nie je lepšia ako samotná použitie UDCA; Ale v kombinácii s prednizónom alebo prednizónom plus azatioprín je jeho účinnosť pri zlepšovaní zápalu výrazne lepšia ako samotná použitie UDCA.
Primárna skleróza cholangitída (PSC). PSC je zriedkavé cholestatické ochorenie charakterizované stenózou a dilatáciou intrahepatických a extrahepatických žlčových kanálov. Nedávna prospektívna randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia pozostávajúca zo 105 pacientov s priemerným trvaním liečby 2,2 roka (UDCA denne 13-15 mg/kg) vykázala významné zlepšenie biochemických ukazovateľov, bez významných zmien v klinických symptómoch a histológii pečene. Ale v prípade zjavnej stenózy žlčových kanálov môže pridanie UDCA k endoskopickej liečbe zlepšiť prognózu pacientov.
Intrahepatálna cholestáza tehotenstva (ICP). ICP sa často vyskytuje v neskorom tehotenstve, pričom hlavnými príznakmi je svrbenie a žltačka, čo môže viesť k komplikáciám, ako sú predčasné narodenie, mŕtvo narodenie a mŕtvo narodenie. Predpokladá sa, že súvisí so zvýšením estrogénu v tele na základe genetiky. Randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia liečby UDCA pre IPC zahŕňala 15 pacientov. Liečebná skupina preukázala zlepšenie svrbenia a biochemických ukazovateľov pečene a 8 tehotných žien (dostávajúce UDCA 1,0 g/deň) porodilo alebo blízko ich dátumu splatnosti; Spomedzi 7 tehotných žien liečených placebom 5 porodilo 36 týždňov tehotenstva, vrátane 1 mŕtveho pôrodu. Počas liečebného obdobia sa nepozorovali žiadne vedľajšie účinky matiek alebo dieťaťa. Preto sa zdá, že liečba ICP UDCA je účinná a bezpečná.
Fibrotické ochorenie pečene žlčníka (CF). Colom Bo a kol. porovnávala liečbu UDCA (15 mg/kg denne) so skupinou s placebom po 1 roku po následnej dvojitej slepej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa týkala 55 pacientov. V dôsledku toho sa zistilo, že liečebná skupina vykázala významné zlepšenie príznakov, stav výživy, biochemické ukazovatele atď. Vandermeeberg a Sullivan uviedli, že vyššie dávky UDCA (20 mg/kg denne) boli účinnejšie ako nižšie dávky (5-15 mg/kg denne).
Chronická hepatitída C. V roku 2001 bolo hlásených niekoľko randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií UDCA kombinovaných s alfa interferónom na liečbu chronickej hepatitídy C. Biochemické ukazovatele sa po liečbe zlepšili, ale klírens vírusu hepatitídy C (HCV) - RNA bol neúčinný a nedošlo k zmene histologických charakteristík pečene.
Iné. Štúdie ukázali, že UDCA v kombinácii s cyklosporínom A a metotrexát môže zabrániť venóznej oklúzii a akútnemu ochoreniu štepu verus-hostiteľa pri liečbe transplantácie heterotypovej kostnej drene. Denná dávka 15 mg/kg UDCA môže zlepšiť symptómy a biochemické ukazovatele progresívnych rodinných intrahepatických cholestázy, biliárnej atrézie a celkových rodičovských chorôb súvisiacich s pečeňou. Uskutočnil sa aj výskum UDCA na liečbu iných chorôb pečene, ako je alkoholické ochorenie pečene, nealkoholické mastné ochorenie pečene, benígna recidivujúca intrahepatálna cholestáza, vrodená intrahepatálna cystická dilatácia žlčových ciest.Indikácie kyseliny ursodeoxycholovejÚčinnosť si vyžaduje ďalšie hodnotenie.
Neuroprotekcia a proti starnutiu
Indikácie kyseliny ursodeoxycholovej, ako tradičný liek na liečbu chorôb pečene a žlčníka, postupne vstúpil do popredia neurovedy a výskumu proti starnutiu v posledných rokoch kvôli jej jedinečným molekulárnym charakteristikám (hydrofilná žlčová kyselina, nízka cytotoxicita) a rozsiahle biologické účinky. Od regulácie mitochondriálnej funkcie až po inhibíciu neuroinflamácie, od eliminácie senescentných buniek po zlepšenie metabolickej homeostázy sa UDCA transformuje z „liečiva špecifického pre ochorenia pečene“ na „multisystémový ochranca“. V nasledujúcom texte, z dvoch hlavných smerov neuroprotekcie a proti starnutia, budeme analyzovať jeho potenciálne mechanizmy a predklinické dôkazy.
Neuroprotekcia: Mechanizmy z predĺženia mozgu do mozgu
Neuroprotektívny účinok UDCA pramení z jej regulácie signálnej dráhy žlčovej kyseliny, mitochondriálnej funkcie a neuroinflamácie. Tieto mechanizmy sú v súlade so základnými úlohami pri liečbe ochorenia pečene, ale cielené tkanivá sa rozšírili z pečene do centrálneho nervového systému.
Mitochondriálna ochrana: Boj proti energetickej kríze neurónov
Neuróny sa veľmi spoliehajú na mitochondrie na dodávku energie a mitochondriálna dysfunkcia je základným patologickým znakom neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD). UDCA zlepšuje mitochondriálnu funkciu nasledujúcimi cestami:
Stabilizačný membránový potenciál:UDCA sa môže vložiť do mitochondriálnej membrány, čím sa zníži zvýšenie membránovej permeability spôsobenej hydrofóbnymi žlčovými kyselinami (ako je kyselina deoxycholová), čím sa zachová stabilný membránový potenciál a zabraňuje uvoľňovaniu cytochrómu C a apoptotickej kaskády.
Podpora syntézy ATP:V modeloch AD môže UDCA (50-100 μm) obnoviť aktivitu mitochondriálneho komplexu I, zvýšiť produkciu ATP o 30%a zlepšiť dodávku neurónovej energie.
Inhibujúce oxidačný stres:UDCA reguluje aktivitu superoxidu dismutázy (SOD) a glutatión peroxidázy (GPX), znižuje hladiny mitochondriálnych reaktívnych druhov kyslíka (ROS) a minimalizuje poškodenie oxidatívneho oxida DNA.
Inhibícia neuroinflamácie: prelomenie chronického zápalového cyklu
Neuroinflamácia je kľúčovou hnacou silou neurodegeneratívnych chorôb, charakterizovaných nadmernou aktiváciou mikroglie a uvoľňovaním prozápalových faktorov (ako je IL-1, TNF-). UDCA má protizápalové účinky prostredníctvom nasledujúcich mechanizmov:
Regulácia fenotypu mikrogliálnych buniek:V modeloch PD môže UDCA (25 mg/kg/d, perorálne) podporovať transformáciu mikroglie z prozápalového typu M1 na protizápalový typ M2, čím sa zníži hladina IL-6 v mozgovomiechovom moku o 40%.
Inhibícia dráhy NF-KB:UDCA blokuje degradáciu IκB, znižuje jadrovú translokáciu NF-KB, a tým inhibuje expresiu downstream prozápalových génov. V modeloch AD myší sa ošetrenie UDCA znižuje aktivita NF-KB v hippocampe o 50% a znižuje stratu neurónov o 30%.
Regulácia osi črevného mozgu:UDCA môže zmeniť zloženie črevnej mikrobioty (zvyšovanie množstva baktérií produkujúcich mastné kyseliny s krátkym reťazcom), zníženie vstupu črevných endotoxínov (ako je LP) do mozgu a nepriamo inhibujú neuroinflamáciu.
Predklinické dôkazy: od zvieracích modelov po potenciálne ľudské aplikácie
AD model: V transgénnych myšiach APP/PS1 po 6 mesiacoch liečby UDCA (100 mg/k, intraperitoneálna injekcia) sa počet plakov v mozgu znížil o 35%a schopnosť priestorovej pamäte sa významne zlepšila.
PD model:U MPTP-indukovaných PD myší UDCA (50 mg/kg/d, perorálne podávané) môže chrániť dopaminergné neuróny v substantia nigra a znížiť skóre motorického poškodenia o 50%.
Model mŕtvice:V modeloch mŕtvice potkana môže UDCA (200 mg/kg, jedno intraperitoneálna injekcia) znížiť objem infarktu o 40% a zlepšiť skóre neurologického deficitu.
Aj keď spoločnosť UDCA ešte nebola schválená na použitie pri neurologických chorobách, University of Sheffield vo Veľkej Británii začala klinickú skúšku fázy I (NCT04571820) na vyhodnotenie bezpečnosti a tolerancie UDCA u pacientov s progresívnou supranárou pmlou (PSP), ktorá poskytla predbežné údaje o ľudských ľuďoch pre neuroprotektívne aplikácie.
Proti starnutiu: zacielenie na klírens a metabolické preprogramovanie senescentných buniek
Hromadenie senescentných buniek (senescentné bunky) je základným mechanizmom funkčného poklesu tkaniva a prozápalové faktory (SASP) vylučované, ktoré vylučujú, môžu riadiť systémový chronický zápal a starnutie orgánov. UDCA vykazuje potenciál proti starnutiu selektívnou indukciou apoptózy senescentných buniek a zlepšením metabolickej homeostázy.
Selektívna eliminácia senescentných buniek: zacielenie na mitochondriálnu apoptickú cestu
UDCA môže špecificky indukovať apoptózu senescentných buniek, pričom nemá významný vplyv na normálne bunky. Mechanizmus súvisí s mitochondriálnou dysfunkciou v senescentných bunkách:
Aktivácia BAX/BAK: UDCA (20-50 μM) môže zvýšiť expresiu proteínov BAX/BAK v senescentných fibroblastoch, podporujúcich permeabilizáciu vonkajšej mitochondriálnej membrány (MOMP), uvoľňujúca cytochróm C a aktiváciu CASPASE-3, napodobnenej indikujúcej apoptózy.
ROS-závislá: senescentné bunky sú v „oxidačnom strese pred aktivovaným stavom“ v dôsledku zvýšenej produkcie mitochondriálnych ROS. UDCA ďalej zvyšuje hladinu ROS na prahovú hodnotu a spúšťa apoptický signál, zatiaľ čo normálne bunky môžu túto dávku tolerovať kvôli ich silnejšej antioxidačnej kapacite.
Zlepšenie metabolickej homeostázy: pôsobenie metabolických porúch súvisiacich s starnutím
Starnutie úzko súvisí s metabolickým syndrómom (obezita, inzulínová rezistencia, poruchy metabolizmu lipidov). UDCA zlepšuje metabolizmus reguláciou signálnej dráhy žlčovej kyseliny-FXR/TGR5:
Aktivácia receptora TGR5: UDCA je prírodný ligand TGR5 a jeho aktivácia môže podporovať produkciu tepla v hnedom tukovom tkanive (BAT) a hnednutie bieleho tukového tkaniva (WAT), čo zvyšuje spotrebu energie. U myší vo veku sa po 8 týždňoch liečby UDCA (0,5% hm./mmrzuje diétne pridanie) percento telesného tuku sa znížilo o 20% a citlivosť na inzulín sa zvýšila o 30%.
Inhibícia receptora FXR: V pečeni UDCA mierne inhibuje aktivitu FXR, znižuje syntézu triglyceridov a podporuje vylučovanie žlčovej kyseliny, čím znižuje hladiny lipoproteínu s nízkou hustotou v sére s nízkou hustotou (LDL). V modeli nealkoholického mastného ochorenia pečene (NAFLD) môže UDCA znížiť skóre steatózy pečene o 40%.
Rozšírenie zdravej životnosti: predbežná validácia na zvieracích modeloch
V modeli s myším s prírodným starnutím sa po 12 mesiacoch liečby UDCA (0,2%hm/w, prídavok na stravu) sa medián životnosti predĺžil o 15%a výskyt patológií súvisiacich s starnutím (ako je srdcová fibróza, glomerulárna skleróza) sa znížila o 50%. Mechanizmus môže súvisieť so znížením akumulácie senescentných buniek, inhibíciou chronického zápalu a zlepšovaním metabolických funkcií. Aj keď výskum v oblasti starnutia proti starnutiu zatiaľ nevykonal, nízka toxicita (LD50> 5 000 mg/kg) a dlhodobé údaje o bezpečnosti (klinické využitie viac ako 40 rokov) UDCA poskytujú dôležité záruky pre jeho translačnú aplikáciu.
Záver: Cezhraničný prielom z chorôb pečene k starnutiu
Neuroprotektívny a proti starnutím potenciálu UDCA pramení z jej jedinečných molekulárnych charakteristík a mechanizmu viacerých cieľov. Od mitochondriálnej ochrany po inhibíciu neuroinflamácie, od eliminácie senescentných buniek po metabolické preprogramovanie, UDCA postupne prelomí hranice tradičných indikácií a stáva sa kandidátnym liekom na zásah do starnutia chorôb súvisiacich s starnutím. V budúcnosti, s prehĺbením klinického výskumu, sa očakáva, že UDCA prejde od „liečby chorôb pečene“ k „rozšíreniu zdravej životnosti“, čo ľuďom poskytne nové stratégie na boj proti neurodegeneratívnym chorobám a starnutiu.
Populárne Tagy: Indikácie kyseliny ursodeoxycholovej CAS 128-13-2, dodávatelia, výrobcovia, továreň, veľkoobchod, nákup, cena, objem, na predaj