Nafarelínový sprej

Po vstupe do tela,nafarelínový sprejnevyvoláva priamo inhibičný účinok, ale prejavuje sa typickým dvojfázovým pôsobením, rozdeleným do dvoch po sebe nasledujúcich progresívnych fáz: počiatočná agonistická fáza a dlhodobá -znižovacia{1}}regulácia a desenzibilizačná fáza, s významnými rozdielmi v účinkoch a mechanizmoch medzi týmito dvoma fázami.

Počiatočná agonistická fáza sa vyskytuje hlavne počas prvých 1-2 týždňov liečby. Ako silný agonista gn-rh nafarelín sa špecificky viaže na receptory gn-rh na gonadotropných bunkách prednej hypofýzy, čím prechodne aktivuje signálne dráhy receptora a stimuluje hypofýzu, aby vylučovala veľké množstvo luteinizačného hormónu (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu{{5}SH} (F).

Zvýšená sekrécia LH a FSH ďalej pôsobí na pohlavné žľazy (vaječníky alebo semenníky), čo spôsobuje prechodnú hyperfunkciu gonadálnej aktivity a dočasné zvýšenie hladiny estrogénu u žien a hladiny testosterónu u mužov.

Tento krátkodobý-kolísanie hladín hormónov môže u niektorých pacientov prechodne zhoršiť pôvodné symptómy: pacientky môžu pociťovať zhoršenú dysmenoreu a dočasné zväčšenie vaječníkov, zatiaľ čo muži môžu trpieť bolesťou pri nadúvaní semenníkov a prechodným zvýšeným libido. Symptómy v tejto fáze sú zvyčajne dočasné a postupne sa zmierňujú dlhodobou medikáciou bez špeciálneho zásahu. Pacientov však treba vopred informovať, aby sa predišlo zbytočnej úzkosti.

Fáza dlhodobej{0}}regulácie smerom nadol{1}} a desenzibilizácie sa vo všeobecnosti objavuje po 2 až 4 týždňoch nepretržitej medikácie a slúži ako kľúčová fáza pre synarel na uplatnenie terapeutických účinkov. Vďaka svojej vysokej afinite a predĺženému pôsobeniu na receptory gn-rh pretrvávajúca nadmerná stimulácia spúšťa adaptívne zmeny v receptoroch gn{6}}rh na gonadotropných bunkách prednej hypofýzy, čo sa prejavuje ako desenzibilizácia receptora a regulácia internalizácie receptora-.

Desenzibilizácia receptora označuje výrazný pokles citlivosti receptora na synarel a endogénny gn{0}}rh, ktorý nedokáže spustiť účinnú signálnu transdukciu ani po naviazaní.

Znížená regulácia internalizácie receptorov- znamená, že receptory gn{1}}rh na bunkovej membráne sú internalizované do buniek, čím sa drasticky znižuje počet dostupných väzbových receptorov na membráne. Kombinovaný účinok týchto dvoch zmien významne inhibuje bazálnu sekréciu LH a FSH, čím sa ich hladiny znižujú na extrémne nízky rozsah.

S potlačenou sekréciou LH a FSH strácajú gonády stimuláciu gonadotropínom a ich funkcia je postupne inhibovaná, čo nakoniec vedie k lekárskej kastrácii alebo pseudomenopauze.

U pacientok klesá sekrécia ovariálneho estradiolu na postmenopauzálne hladiny, čo spôsobuje atrofiu endometria v dôsledku straty estrogénovej podpory. U pacientov mužského pohlavia sa sekrécia testikulárneho testosterónu znižuje na kastračné úrovne, čím sa znižuje androgénny účinok na cieľové orgány.

Toto liečivo-indukované potlačenie funkcie gonád je reverzibilné. Po vysadení lieku sa funkcia hypofýzového gn-rh receptora postupne obnoví, sekrécia LH a FSH sa vráti do normálu a funkcia gonád sa postupne obnoví do stavu pred liečbou.

Dlhodobým-potláčaním sekrécie estrogénu synarel zbavuje ektopické endometriálne tkanivo estrogénovej nutričnej podpory, čo vedie k postupnej atrofii a regresii lézií, čím sa zmenšuje objem lézií, zmierňuje sa bolesť a zlepšuje sa kvalita života pacientok -, čo je jedna z najdôležitejších klinických aplikácií.

Zmenšujúce sa maternicové myómy Maternicové myómy sú bežné nezhubné nádory ženského reprodukčného systému, ktorých rast je závislý od stimulácie estrogénmi; zvýšené hladiny estrogénu podporujú proliferáciu a zväčšenie myómov. Znížením hladín estradiolu synarel inhibuje proliferáciu maternicových fibroidných buniek a indukuje ich apoptózu, čím sa zmenšuje objem myómu.

Je vhodný najmä pre pacientov s malými myómami, ktorí odmietajú chirurgickú liečbu, alebo sa používa ako predoperačná adjuvantná terapia na zmenšenie objemu myómu a zníženie operačnej náročnosti. Potlačenie vývoja predčasnej puberty u detíCentrálna predčasná puberta (skutočná predčasná puberta) u detí je spôsobená najmä predčasnou aktiváciou HPG osi, ktorá vedie k skorej nadmernej sekrécii LH, predčasným rastom a predčasným vývojom pohlavných hormónov.

Dlhodobou -down{1}}reguláciou hypofyzárnych gn{2}}rh receptorov a inhibíciou sekrécie LH a FSH synarel znižuje hladiny pohlavných hormónov na predpubertálny stav, čím zastavuje ďalší vývoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, oneskoruje dozrievanie kostry a bráni krátkej konečnej dospelosti spôsobenej predčasným vývojom. Je to kľúčový liek na liečbu centrálnej predčasnej puberty u detí.

Prerušenie dodávky androgénov pri rakovine prostaty Výskyt a progresia rakoviny prostaty sú vysoko závislé od stimulácie androgénmi a zníženie ponuky androgénov je jednou z kľúčových terapeutických stratégií.

Inhibíciou sekrécie hypofýzového LH synarel znižuje syntézu testosterónu a sekréciu semenníkov, znižuje testosterón na kastračné úrovne, čím oddeľuje androgénny zdroj buniek rakoviny prostaty, inhibuje proliferáciu a metastázy rakovinových buniek a dosahuje paliatívnu liečbu rakoviny prostaty. Regulácia hypofýzy{1}} a prevencia asistovanej reprodukcie embryí, ako sú technológie asistovanej refertilizácie a in vitro prenosu embryí predčasná sekrécia LH hypofýzy (premature LH surge) spôsobuje predčasné dozrievanie oocytov, zhoršuje kvalitu oocytov a úspešnosť oplodnenia.

Potlačením funkcie hypofýzy, aby sa dosiahla-regulácia hypofýzy, synarel účinne zabraňuje predčasnému nárastu LH, synchronizuje vývoj folikulov, uľahčuje lekárom kontrolu času odberu oocytov a zlepšuje úspešnosť asistovanej reprodukcie.

Okrem toho po nazálnom podanínafarelínový sprejsa rýchlo vstrebáva cez nosnú sliznicu do krvného obehu. U dospelých žien sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne v priebehu 10–40 minút po nazálnom podaní, s priemernou biologickou dostupnosťou 2,8 %, rýchlosťou väzby na plazmatické bielkoviny približne 80 % a polčasom -približne 3 hodiny. Liečivo sa vylučuje hlavne močom a stolicou a jeho metabolity nevykazujú žiadnu významnú farmakologickú aktivitu. Jeho farmakokinetické vlastnosti zabezpečujú včasnosť a bezpečnosť účinku lieku.