Oktreotidová kapsula

Ako ligand sa oktreotid najprv viaže na SSTR2 (alebo SSTR5) na povrchu viscerálnej vaskulárnej bunkovej membrány hladkého svalstva, čo spôsobuje konformačnú zmenu v receptore a aktivuje Gi/o inhibičný G proteín spojený s receptorom. Toto je iniciačný krok celého signálu vaskulárnej kontrakcie a špecifický mechanizmus je nasledujúci:
SSTR patrí k receptorom spojeným s G proteínom (GPCR) a jeho intracelulárny segment sa viaže na proteín Gi/o (zložený z podjednotiek alfa, beta a gama). V kľudovom stave sa Gi/o proteín viaže na GDP a je neaktívny.

Po naviazaní oktreotidu na SSTR sa konformácia receptora zmení, čo podporuje uvoľňovanie GDP z podjednotky Gi/o proteínu a väzbu na GTP, čím sa aktivuje Gi/o proteín (podjednotka je oddelená od podjednotiek a a hrá ich príslušné úlohy).

Aktivácia Gi/o proteínu je kľúčovým prvým krokom v kontrakcii viscerálnych krvných ciev oktreotidom a jeho hlavnou funkciou je „inhibovať excitačné signálne dráhy a aktivovať signálne dráhy súvisiace s kontrakciou“, čím sa položí základ pre následnú kontrakciu hladkého svalstva ciev. Mechanizmus aktivácie Gi/o proteínu je v súlade s inhibíciou sekrécie hormónov, ale následné signálne dráhy sa zameriavajú odlišne (inhibícia hormónov sa zameriava na inhibíciu produkcie cAMP, zatiaľ čo vaskulárna konstrikcia sa zameriava na reguláciu koncentrácie iónov vápnika a aktivity kontraktilného proteínu hladkého svalstva).

Aktivovaná alfa podjednotka Gi/o proteínu priamo inhibuje aktivitu adenylátcyklázy (AC) v bunkách hladkého svalstva ciev.
Hlavnou funkciou adenylátcyklázy je katalyzovať ATP za vzniku cAMP (cyklický adenozínmonofosfát), čo je druhý posol, ktorý „inhibuje kontrakciu hladkého svalstva ciev“. Keď sa koncentrácia cAMP zvýši, aktivuje proteínkinázu A (PKA), ktorá ďalej fosforyluje proteíny súvisiace s kontrakciou hladkého svalstva (ako je kináza ľahkého reťazca myozínu), inhibuje kontrakciu hladkého svalstva a vedie k vaskulárnej dilatácii.

Oktreotid inhibuje AC a znižuje produkciu cAMP, čím zmierňuje inhibičný účinok cAMP na kontrakciu hladkého svalstva ciev a vytvára podmienky pre kontrakciu hladkého svalstva. Medzitým zníženie cAMP tiež inhibuje relaxáciu buniek hladkého svalstva ciev, čím sa ďalej zvyšuje účinok vaskulárnej kontrakcie.
Pri výskyte portálnej hypertenzie pri cirhóze sa výrazne zvyšuje koncentrácia cAMP vo viscerálnych krvných cievach (v dôsledku stimulácie AC aktivácie látkami ako vazoaktívny črevný peptid a glukagón), čo vedie k kontinuálnemu rozširovaniu viscerálnych krvných ciev a zvýšenému prietoku krvi. Oktreotid môže priamo zvrátiť tento patologický stav a podporiť vaskulárnu konstrikciu inhibíciou AC a znížením produkcie cAMP.

Aktivovaná podjednotka Gi/o proteínu - sa viaže na fosfolipázu C (PLC) v bunkách hladkého svalstva ciev, čím aktivuje aktivitu PLC.
Po aktivácii PLC katalyzuje hydrolýzu fosfatidylinozitol-4,5-difosfátu (PIP2) na bunkovej membráne, pričom generuje dvoch druhých poslov: inozitoltrifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG).
Funkcia IP3: Difunduje do endoplazmatického retikula (zásobník vápnika) vo vnútri bunky, viaže sa na IP3 receptor na endoplazmatickom retikule, podporuje uvoľňovanie uložených iónov vápnika z endoplazmatického retikula a rýchlo zvyšuje koncentráciu intracelulárnych iónov vápnika (čo je hlavný zdroj zvýšenia vnútrobunkových iónov vápnika).

Funkciou DAG je aktivácia proteínkinázy C (PKC) v bunkách, ktorá ďalej fosforyluje proteíny súvisiace s kontrakciou hladkého svalstva ciev, zvyšuje schopnosť kontrakcie hladkého svalstva a podporuje otváranie vápnikových kanálov na bunkovej membráne, čím pomáha zvyšovať extracelulárny prílev iónov vápnika.
Táto dráha je hlavnou dráhou, prostredníctvom ktorej oktreotid podporuje kontrakciu hladkého svalstva ciev. Prostredníctvom synergického účinku IP3 a DAG rýchlo zvyšuje intracelulárnu koncentráciu iónov vápnika a iniciuje proces kontrakcie hladkého svalstva.

Aktivovaná alfa podjednotka Gi/o proteínu priamo inhibuje vnútorné rektifikačné draslíkové kanály (GIRK) a oneskorené rektifikačné draslíkové kanály na membráne buniek hladkého svalstva ciev.
Funkciou draslíkových kanálov je podporovať odtok draslíkových iónov a udržiavať pokojový potenciál (negatívny potenciál) bunkovej membrány. Keď sú draslíkové kanály inhibované, eflux draslíkových iónov sa znižuje a potenciál bunkovej membrány sa posúva z pokojového potenciálu (-70~-80 mV) do smeru depolarizácie (potenciál sa zvyšuje na -50~-60 mV).

Po depolarizácii bunkovej membrány sa na bunkovej membráne aktivujú napäťovo{0}}hradené vápnikové kanály (hlavne vápnikové kanály typu L{1}}), čím sa podporuje prítok extracelulárnych iónov vápnika, ďalej sa zvyšuje koncentrácia vnútrobunkových iónov vápnika a zvyšuje sa kontrakčný účinok hladkého svalstva ciev.
Keď sa pri cirhóze pečene vyskytne portálna hypertenzia, aktivita draslíkových kanálov buniek viscerálneho vaskulárneho hladkého svalstva sa zvyšuje, zvyšuje sa eflux iónov draslíka, hyperpolarizácia bunkovej membrány vedie k uzavretiu vápnikového kanála, zníženému prítoku iónov vápnika, relaxácii hladkého svalstva a vaskulárnej dilatácii.Oktreotidová kapsulainhibuje draslíkové kanály, obracia hyperpolarizáciu bunkovej membrány, podporuje otváranie vápnikových kanálov a poskytuje dostatok iónov vápnika na kontrakciu hladkého svalstva.

Oxid dusnatý (NO) je silný vazodilatátor. Počas portálnej hypertenzie pri cirhóze pečene sa výrazne zvyšuje sekrécia NO bunkami viscerálneho endotelu, čo vedie k kontinuálnemu rozširovaniu viscerálnych krvných ciev, zvýšenému prietoku krvi a zhoršeniu portálnej hypertenzie. Oktreotid nepriamo zvyšuje kontraktilný účinok viscerálnych krvných ciev inhibíciou produkcie NO, znížením vazodilatácie a špecifický mechanizmus je nasledujúci:
Po naviazaní na SSTR2 oktreotid inhibuje aktivitu endotelovej syntázy oxidu dusnatého (eNOS) prostredníctvom Gi/o proteínu - eNOS je kľúčovým enzýmom v syntéze NO v endotelových bunkách. Po inhibícii jeho aktivity sa syntéza a uvoľňovanie NO výrazne zníži.

Po redukcii NO sa oslabuje jeho vazodilatačný účinok na hladké svalstvo ciev a oslabujú sa aj účinky NO sprostredkovanej „inhibície otvárania kalciových kanálov“ a „podpory tvorby cAMP“, čím sa ďalej zosilňuje vazokonstrikčný účinok oktreotidu.
Okrem toho môže oktreotid tiež inhibovať expresiu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS), znížiť produkciu NO indukovanú zápalovými faktormi, ako sú TNF - a IL-6, vyhnúť sa viscerálnej vaskulárnej dilatácii spôsobenej zápalovými reakciami a ďalej stabilizovať viscerálne vaskulárne napätie.