Prečo Pasireotid spôsobuje cukrovku?

Pasireotid, nový somatostatínový základ s mimoriadnym profilom obmedzujúcim receptory, vznikol ako sľubná voľba liečby pre rôzne neuroendokrinné okolnosti, ako je akromegália a Cushingova choroba. Jedným z najvýznamnejších vedľajších účinkov produktu je cukrovka alebo zhoršenie hyperglykémie, napriek jeho terapeutickým výhodám. Prevalencia a závažnosť tohto vedľajšieho účinku, ako aj stratégie manažmentu klinickej praxe pre hyperglykémiu vyvolanú Pasireotidom, budú predmetom nášho skúmania základných mechanizmov, ktorými spôsobuje diabetes.

Nástup hyperglykémie je významne ovplyvnený nepopierateľným mechanizmom účinku Pasireotidu, ktorého príkladom je jeho široká limitujúca afinita k rôznym podtypom somatostatínových receptorov, najmä k SSTR5. Somatostatínové receptory typicky komunikujú s rôznymi tkanivami, vrátane pankreasu, kde riadia dodávanie inzulínu a izoláciu glukózy. Väčšina ľudí súhlasí s tým, že potenciál produktu spôsobiť cukrovku je primárne spôsobený jeho jedinečnými účinkami na tieto receptory, ktoré ho odlišujú od iných analógov somatostatínu.

SSTR5 je obzvlášť citlivý na beta bunky v pankrease, ktoré uvoľňujú inzulín. Významným faktorom pri nástupe hyperglykémie je produktom indukcia významného blokovania uvoľňovania inzulínu SSTR5. Na tomto inhibičnom vplyve sa podieľajú rôzne intracelulárne dráhy krupobitia, napríklad predchádzanie zadržiavaniu vápnika a znižovanie hladín cyklického AMP (cAMP), ktoré sú nevyhnutné pre vylučovanie inzulínu.

Okrem okamžitých účinkov na uvoľňovanie inzulínu môže tiež deaktivovať chemickú schopnosť inkretínov. Inkretínové syntetické zlúčeniny, napríklad peptid podobný glukagónu-1 (GLP-1) a inzulinotropný polypeptid podriadený glukóze (GIP), sú podávané mimo žalúdka v dôsledku využitia potravy a stimulujú uvoľňovanie inzulínu v glukóze podriadeným spôsobom. Hladiny inkretínových chemikálií môžu klesnúť v dôsledku pôsobenia SSTR5 produktu na bunky vylučujúce inkretín zo žalúdka, čo ďalej bráni emisii inzulínu a homeostáze glukózy.

Okrem toho jeho účinky na sekréciu inzulínu môžu byť zhoršené jeho vplyvom na citlivosť na inzulín. Hyperglykemické účinky lieku sa môžu ešte zhoršiť, ak sa SSTR5 aktivuje v periférnych tkanivách, ako je pečeň a kostrové svalstvo. Táto kontrola inzulínu môže byť sprostredkovaná rôznymi časťami, pripomínajúcimi zmeny dráh prenosu inzulínu a zmeny vo vyjadrení a schopnosti glukózového transportéra.

Produkt spôsobuje hyperglykémiu prostredníctvom rôznych zložitých a komplexných mechanizmov, vrátane zhoršeného uvoľňovania inzulínu, zníženej chemickej schopnosti inkretínov a zníženej citlivosti na inzulín. Skrytý metabolický stav každého pacienta, dedičná inklinácia a iné klinické atribúty môžu ovplyvniť celkové záväzky týchto premenných.

Je dôležité mať na pamäti, že hyperglykemické účinky produktu, ktoré sú primárne spôsobené jeho vývojom na SSTR5, môžu byť tiež spôsobené vyšším profilom väzby na receptory. Parciálnosť produktu pre iné podtypy somatostatínových receptorov, ako sú SSTR1, SSTR2 a SSTR3, môže ovplyvniť jeho všeobecný vplyv na trávenie glukózy. Napriek tomu nie je jasné, k čomu tieto receptory konkrétne prispievajú.

Aby bolo možné vyvinúť stratégie, ktoré znížia tento negatívny účinok a zlepšia myslenie pacienta, je nevyhnutné dôkladne porozumieť zložkám, ktoré spôsobujú cukrovku vo všeobecnosti spôsobenú produktom. Môže byť možné vyvinúť nové terapie alebo kombinované liečby, ktoré minimalizujú potenciál lieku spôsobiť diabetes pri zachovaní jeho terapeutických prínosov sústredením sa na špecifické dráhy, ktoré sa podieľajú na hyperglykémii vyvolanej produktom, ako je sekrécia inzulínu, funkcia inkretínového hormónu a inzulín. citlivosť. To by sa dalo dosiahnuť vytvorením nových liečebných postupov alebo kombinácií liečby. To by sa dalo dosiahnuť vývojom nových liekov alebo kombinácií liečby. To by sa dalo dosiahnuť sústredením sa na liečivé výhody receptu.

Uskutočnil sa rozsiahly výskum frekvencie a závažnosti hyperglykémie spôsobenej užívaním Pasireotidu, a to ako v klinických štúdiách, tak aj v reálnom svete. Následné účinky týchto vyšetrení vrhajú svetlo na rozsah problému a potenciálne hazardné faktory pre diabetes, ktoré produkt prináša.

V základnej fáze III klinických primérov pre produkt u pacientov s Cushingovou chorobou a akromegáliou bola hyperglykémia uznaná ako možno najpozoruhodnejší diskrečný účinok. Napriek 73 % pacientov s Cushingovou chorobou liečených Pasireotidom sa prípady nepriateľskej hyperglykémie vyskytli u 36 % pacientov v referenčnej skupine v základnom prehľade. Balenie produktu malo vo všeobecnosti vyššiu mieru hyperglykémie 3. alebo 4. stupňa, ku ktorej dochádza, keď sú hladiny glukózy v krvi vyššie ako 250 mg/dl (23 percent oproti 8 %).

V súlade s tým mali pacienti liečení produktom vyšší výskyt hyperglykémie v akromegálickom kľúči (PAOLA) ako iní pacienti liečení jednoducho somatostatínom (65 % oproti 30 %). Okrem toho produktový balík mal vyššiu rýchlosť hyperglykémie 3. alebo 4. stupňa (21 percent oproti 8 %).

Pasireotid-indukovaná hyperglykémia môže byť závažná alebo chúlostivá v závislosti od pacienta. Zatiaľ čo konkrétni pacienti si môžu vypestovať jasný diabetes, ktorý si vyžaduje serióznu farmakologickú liečbu, u rôznych pacientov môže dôjsť k jemnému zvýšeniu hladín glukózy v krvi, čo sa dá zvládnuť diétnymi zmenami a dlhším pozorovaním. Zatiaľ čo 42 % pacientov s Cushingovou chorobou liečených Pasireotidom začalo užívať antidiabetické lieky, len 11 % z porovnávacej skupiny tak urobilo.

Existuje množstvo faktorov, ktoré môžu ovplyvniť pravdepodobnosť a závažnosť hyperglykémie vyvolanej pasireotidom. Keď je produkt splatný, ľudia s cukrovkou alebo zhoršeným monitorovaním glukózy budú nepochybne pociťovať závažnejšiu hyperglykémiu. Pri fundamentálnej akromegálii boli hladiny HbA1c u jedincov s cukrovkou alebo zmrzačenou glukózovou obštrukciou lepšie ako u jedincov s normálnou glukózovou silou.

Hyperglykémia vyvolaná pasireotidom môže byť navyše dosiahnutá inými klinickými vlastnosťami, ako je vek, hmotnostný záznam (BMI) a rodina podporujúca diabetes. U pacientov s Cushingom liečených týmto liekom sa potvrdenejší vek a vyšší BMI považovali za súvisiace s vážnejším hazardom s hyperglykémiou.

Recidíva a závažnosť hyperglykémie môže byť ovplyvnená aj závažnosťou a trvaním liečby prípravkom. Produkt vo vyššej časti (900 mg dvakrát pravidelne) bol spojený s vyššou stávkou na voliteľné účinky súvisiace s hyperglykémiou na základnú Cushingovu chorobu ako produkt v nižšom segmente (600 mg dvakrát denne). Ako toto, overiteľné hodnotenia ukázali vyššiu mieru diabetu u pacientov liečených Pasireotidom.

Je nevyhnutné mať na pamäti, že napriek tomu, že jeho užívanie je spojené s priamočiarou recidívou hyperglykémie, veľká väčšina pacientov je schopná dosiahnuť glykemickú kontrolu vhodným spojením. Na kontrolu hladín glukózy malo 68 % pacientov s Cushingovou chorobou s hyperglykémiou na výber, či užijú nepriateľa diabetického lieku alebo budú užívať menej produktu.

Na objasnenie rozhodovania pacienta, skríningu a techník palubnej dosky je základom silné pochopenie opakovania a závažnosti hyperglykémie, ktorú to spôsobuje. Možno bude možné obmedziť vplyv tohto nevyhnutného výsledku a pracovať na porozumení výsledkov identifikáciou pacientov, u ktorých sa nezvratne rozvinie cukrovka vyvolaná produktom, absolvovaním vhodného skríningu a skutočných vyšetrovacích relácií, začatím krátkych a presvedčivých intervencií, ak je to potrebné.

Liečba diabetu spôsobeného pasireotidom si vyžaduje zložitý postup, ktorý zahŕňa uistenie, detekciu a intervenčné rámce pre pacienta. Použitím proaktívnej a individualizovanej stratégie riadenia môže byť možné zvýšiť regeneračné vlastnosti produktu a zároveň minimalizovať riziko hyperglykémie a jej závažnosti.

Výber pacienta je základným prvým krokom pri riešení rizika cukrovky vyvolanej Pasireotidom. Pred začatím liečby by sa pacienti mali podrobiť komplexnému metabolickému vyšetreniu vrátane testovania na diabetes a poruchu glukózovej tolerancie. Pacienti, ktorí sú skúsenejší, majú súbor s vyššou hmotnosťou (BMI) alebo majú cukrovku, môžu vyžadovať systémy pre eskalovanejšie kontroly a sprostredkovanie. Okrem toho pacienti, ktorí majú v rodine diabetes alebo majú iné hazardné faktory, ako je diabetes, môžu tiež vyžadovať tieto techniky.

Rutinné sledovanie glykemických limitov je nevyhnutné pre pacientov, ktorí sú považovaní za vhodných kandidátov na liečbu produktom. Na začiatku liečby sa má vyhodnotiť plazmatická hladina glukózy a HbA1c pacienta nalačno a frekvencia monitorovania sa má prispôsobiť rizikovému profilu pacienta. Pri predbežnej Cushingovej chorobe by sa hyperglykémia vo všeobecnosti vyskytla počas prvých niekoľkých mesiacov liečby, čo predstavuje význam krátkeho a spoľahlivého pozorovania v tomto dôležitom čase.

V prípade, že dôjde k hyperglykémii počas jej trvania, krátkodobá liečba má zabrániť tomu, aby sa stav progredoval do poburujúcejších glukózových nekonzistencií. Pri zostavovaní jedinečného liečebného plánu pre hyperglykémiu vyvolanú produktom by sa v každom smere malo myslieť na závažnosť zvýšenia glukózy, základný metabolický stav pacienta a ďalšie klinické prvky.

Diétne zmeny a aktívnejšia práca môžu byť hlavným liečebným postupom pre pacientov s miernou hyperglykémiou. Na ďalšie zlepšenie citlivosti na inzulín by pacienti mali byť poučení o dôležitosti udržiavania zdravej výživy, zamerania sa na komplexné cukry a vlákninu a pravidelnej fyzickej aktivity.

V prípade, že samotné zmeny v spôsobe života sú nedostatočné na dosiahnutie kontroly glykémie, môže byť potrebná farmakologická mediácia. Metformín, inzulínový senzibilizátor, je obrovským kúskom liečby prvej líniePasireotid-indukovaný diabetes, najmä u pacientov s miernejšími hladinami glukózy. U pacientov liečených liekom sa ukázalo, že metformín navyše podporuje vnímavosť inzulínu a znižuje hladiny HbA1c.

Vývoj alternatívnej antidiabetickej medikácie môže byť kľúčový pre pacientov so závažnejšou hyperglykémiou alebo tých, ktorí nereagujú dostatočne na metformín. Inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP{1}}), ktoré prepracúvajú výrobnú kapacitu inkretínov, preukázali záruku pri regulácii hyperglykémie vyvolanej Pasireotidom. V malej štúdii s pacientmi s Cushingovou chorobou liečených Pasireotidom viedlo rozšírenie inhibítora DPP-4 vildagliptínu k zásadným zmenám v kontrole glykémie.

Pacienti s ťažkou hyperglykémiou alebo pacienti s diabetom, ktorý progredoval počas dlhšieho časového obdobia, môžu príležitostne potrebovať inzulínovú liečbu, aby dosiahli lepšie zvládnuteľnú úroveň kontroly glykémie. Pri navrhovaní inzulínových režimov je potrebné vziať do úvahy glukózový profil každého pacienta, faktory životného štýlu a ďalšie klinické charakteristiky.

Jeho pozastavenie alebo zníženie môže byť pre niektorých pacientov zásadné, bez ohľadu na farmakologické lieky. Zníženie dávky produktu zlepšilo kontrolu glykémie v podskupine účastníkov štúdie Cushingovej choroby, u ktorých sa vyvinula hyperglykémia. Každý jednotlivý prípad sa však musí vyhodnotiť, aby sa určilo, či sa má znížiť alebo prerušiť kvôli možnosti nekontrolovanej hyperglykémie.

Pravidelný vývoj a úprava postupov rady sú nevyhnutné na zabezpečenie optimálnej glykemickej kontroly a obmedzenie dlhotrvajúcich zmätkov pri cukrovke vyvolanej Pasireotidom. Pacientom treba zdôrazniť samokontrolu hladín glukózy v krvi, užívanie predpísaných liekov a informovanie lekára o akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa príznakoch.

Ak vezmeme do úvahy všetky veci, cukrovka vyvolaná Pasireotidom si rada vyžaduje proaktívnu, individualizovanú a rôznu metodológiu. Pravdepodobnosť a realitu súvisiacej hyperglykémie je možné obmedziťPasireotidpoužívať a zároveň propagovať podporné výhody tohto nového somatostatínového základu starostlivým výberom pacientov, dokončením vhodných prístupov na sledovanie a intervenciu a účasťou na konzistentných udalostiach a zmene plánov vedúcich.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mesačná štúdia fázy 3 pasireotidu pri Cushingovej chorobe. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Študijná skupina. (2014). Pasireotid versus pokračujúca liečba oktreotidom alebo lanreotidom u pacientov s nedostatočne kontrolovanou akromegáliou (PAOLA): randomizovaná štúdia fázy 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykémia spojená s pasireotidom: výsledky mechanistickej štúdie u zdravých dobrovoľníkov. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Dlhodobá liečba Cushingovej choroby pasireotidom: 5-ročné výsledky z otvorenej predĺženej štúdie III. fázy štúdie. Endokrinné, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hyperglykémia vyvolaná pasireotidom u pacientov s Cushingovou chorobou alebo akromegáliou. Hypofýza, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Manažment hyperglykémie spojenej s pasireotidom (SOM230): štúdia zdravých dobrovoľníkov. Výskum diabetu a klinická prax, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rdelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Manažment hyperglykémie pri Cushingovej chorobe: návrhy odborníkov na použitie pasireotidu. Diabetes & metabolizmus, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Účinky analógov somatostatínu na homeostázu glukózy u potkanov. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). Inhibícia DPP-4 zlepšuje hyperglykémiu spôsobenú liečbou pasireotidom: kazuistika akromegálie. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B., & Grossman, A. (2019). Pasireotid v liečbe Cushingovej choroby. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(3), 169-179.