Primidone(odkaz:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7}.html) je antiepileptikum, ktoré vo svojej štruktúre obsahuje izoprénový kruh a dve karboxylové funkčné skupiny. Syntetická metóda Primidonu bude predstavená nižšie.
1. Metóda etylacetoacetátu a močoviny
Toto je najskoršia metóda syntézy Primidonu. Metóda spočíva v reakcii etylacetoacetátu a močoviny na prípravu primidonu a kroky sú nasledovné:
(1) Etyl acetoacetát a močovina sa zahrievajú v absolútnom etanole a za miešania sa rozpustia.
(2) Za podmienok zahrievania pridajte 0,5 mol octanu olovnatého a dusičnanu draselného a nechajte reagovať 24 hodín.
(3) Okyslenie, destilácia, extrakcia, chladenie a separácia kryštálov primidonu.
Táto metóda má určité výhody: surovina sa dá ľahko získať, operácia je jednoduchá, ale reakčný čas je dlhý a výťažok nie je vysoký.
2. -karbolinónová metóda
Táto metóda je jednou z najdôležitejších syntetických metód Primidonu a kroky sú nasledovné:
2.1. Syntéza -karbolinónu
Najprv je potrebné syntetizovať -karbolinón a jeho syntetická cesta je nasledovná:
(1) Pripravte oxán-2,5-dión (1,3-cyklohexándión) kondenzačnou reakciou benzaldehydu a acetónu.
(2) Reagujte cyklohexándión s acetanhydridom a kyselinou sírovou za vzniku 4-oxo-4-benzoylcyklohexánu-1,3-diónu (molekulový vzorec C13H12O4), tiež známeho ako {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyklohexándión alebo butyrolaktón.
(3) Knoevenagelova kondenzačná reakcia butyrolaktónu za katalýzy uhličitanu draselného, reakcia s acetofenónom za vzniku kyseliny -benzylidénbutyrolaktovej a hydrogenačná redukcia na získanie kyseliny -benzylidén- -butyrolaktovej.
(4) Podľa Claisenovej kondenzačnej reakcie sa kyselina -benzylidén- -butyrollaktová a oktylacetát nechali reagovať zahrievaním, čím sa získal etyl-(2-oktylacetát)karbazol-5-karboxylát (4,{ {7}} etyldifenyl-2,3-karbazoledión-5-karboxylát).
(5) Nakoniec sa etyl-(2-oktylacetát)karbazol-5-karboxylát hydrolyzoval bázickou katalýzou, čím sa získal -karbolinón. Tento krok je kľúčovým krokom v syntéze primidonu v tejto metóde.
2.2. Syntéza primidonu
Syntéza primidonu sa môže uskutočniť pomocou nasledujúcich krokov:
(1) Medziprodukt sa získa kondenzačnou reakciou -karbolinónu a cymenofenónu.
(2) Katalyzované chloridom fosforečným na reakciu medziproduktu s 1,3-dioxán-2,5-diónom, čím sa získa nový medziprodukt.
(3) Nakoniec sa katalyzátor použije na katalýzu druhej kondenzácie za vzniku primidónu.
Vo vyššie uvedených krokoch je prvým krokom kondenzácia -karbolinónu a cymenofenónu za získania medziproduktu. Pri tejto reakcii je potrebné ako katalyzátor použiť uhličitan sodný a reakcia sa uskutočňuje v metanole. Pri tejto reakcii karbonylové skupiny -karbolinónu a kumenónu reagujú s uhličitanom sodným za vzniku alkoholu. Tento alkohol obsahuje dva zlúčené kruhy, čo sú dva -karbolinónové kruhy obsiahnuté v molekule Primidonu. Alkohol sa môže naďalej zúčastňovať na ďalšej reakcii ako nový reaktant.
Druhý krok je katalyzovaný chloridom fosforečným, takže vzniká nový medziprodukt. V molekulárnej štruktúre tohto medziproduktu je atóm kyslíka zdieľaný medzi -karbolinónovým kruhom a kumenónovou skupinou, čím vzniká kruh. Tento kruh je prekurzorom reakcie v kroku 3.
Tretím krokom je syntéza primidonu. V tomto kroku sa hydroxid sodný alebo hydroxid draselný používa na katalýzu druhej kondenzačnej reakcie za vzniku primidónu z vyššie uvedeného medziproduktu. Počas tohto procesu medziprodukt prechádza intracyklickou kondenzačnou reakciou, čím sa dokončí syntéza primidonu.
Vo všeobecnosti je metóda syntézy -karbolinónu bežnou metódou syntézy Primidonu, ktorá úspešne využíva rôzne reakcie, ako je Claisenova kondenzácia, Knoevenagelova reakcia a intracyklická kondenzácia na realizáciu syntézy Primidonu.
3. Metóda metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej
Táto metóda je založená na metylestere kyseliny 2-metyl-2-buténovej, primidón sa pripravuje reakciou a kroky sú nasledovné:
(1) Zahrejte metylester kyseliny 2-metyl-2-buténovej a močovinu v absolútnom etanole, aby sa vytvoril primidónový medziprodukt.
(2) K výslednému medziproduktu sa pridá hydroxid sodný a uskutoční sa hydrolýza, aby sa vytvoril primidón.
3.1. Syntetická cesta metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej je nasledovná:
(1) Reakcia izoprénu a kyseliny mravčej na získanie kyseliny 3-metylfurán-2-karboxylovej.
(2) Reakcia izopentén 3-mravčanu a trimetylaluminy pri vysokej teplote za vzniku funkčného hydroxypyridínu (4-hydroxy-2-metylpyridínu).
(3) V prítomnosti hydroxidu sodného pridajte dimetylfosfit (dietylfosfit), aby reagoval s funkčným hydroxypyridínom za katalýzy polyamidu za vzniku metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej (etyl {{3} } metyl-2-butenoát).
Vo vyššie uvedených krokoch je prvým krokom reakcia izoprénu s kyselinou mravčou, aby sa získal 3-formiát izopentén, a potom prostredníctvom dvoch krokov redukcie a kyslej katalýzy, aby sa nakoniec získala funkčná pyridínová zlúčenina. Medzi nimi redukčný krok prevedie zavedenú karboxylovú skupinu na alkoholovú skupinu; krok kyslej katalýzy môže spôsobiť dehydratáciu a elimináciu hydroxylovej skupiny na kruhu za vzniku pyridínovej zlúčeniny. 3. krok je potom kľúčovým krokom reakcie metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej.
3. 2. Proces syntézy primidonu je nasledujúci:
(1) Metyl 2-metyl-2-butenoát a benzaldehyd podstupujú Claisenovu kondenzačnú reakciu za vzniku -benzylidén- -butyrolaktátu.
(2) V prítomnosti hydroxidu sodného prechádza -benzylidén- -butyrolaktát laktonizačnou reakciou za vzniku 4-benzoyloxy-4-benzylidéncyklohexándiónu.
(3) Reagujte 4-benzoyloxy-4-benzylidéncyklohexándión a izomentylidénpiperidín v prítomnosti fluoridu fosforečného za vzniku primidónu.
Vo vyššie uvedených krokoch je prvým krokom vytvorenie -benzylidén- -butyrolaktátu prostredníctvom Claisenovej kondenzačnej reakcie metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej a benzaldehydu. Táto reakcia sa musí uskutočniť v prítomnosti hydroxidu sodného a reakčný produkt sa môže ďalej laktonizovať.
V druhom kroku -benzylidén- -butyrolaktát prechádza laktonizačnou reakciou za vzniku 4-benzoyloxy-4-benzylidéncyklohexándiónu. Táto reakcia sa dosiahne odstránením molekuly alkoholu a ďalším účinkom hydroxidu sodného je dekarboxylácia skupiny kyseliny butyrolaktátovej v -benzylidén- -butyrolaktáte. Konečným produktom je 4-benzoyloxy-4-benzylidéncyklohexándión. Jeho štruktúra obsahuje prekurzory dvoch -karbolinónových kruhov.
V kroku 3 reagujú kľúčové suroviny primidonu: 4-benzoyloxy-4-benzylidéncyklohexándión a izomentylidénpiperidín katalýzou fluoridu fosforečného za vzniku primidónu . V tomto reakčnom procese hrá izomengtylidénpiperidín dôležitú úlohu pri podpore intracyklickej kondenzačnej reakcie medzi dvoma reaktantmi. Týmto krokom sa syntetizuje primidón.
Všeobecne povedané, syntetická metóda metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej je jednou z dôležitých syntetických metód Primidonu. Metóda realizuje syntézu primidonu prostredníctvom rôznych reakcií, ako je Claisenova kondenzácia, laktonizačná reakcia a katalýza fluoridom fosforečným. Suroviny požadované týmto spôsobom sa dajú ľahko získať a ľahko sa s nimi pracuje a je to jedna z dôležitých metód pre priemyselnú výrobu Primidonu vo veľkom meradle.
4. Kyselina katalyzovaná metóda:
Spôsob spočíva v tom, že sa uskutoční kyslá katalýza v -karbolinóne a kyseline octovej, aby sa získal primidón. Postupujte nasledovne:
(1) Pridajte -karbolinón do kyseliny octovej, pridajte kyslý katalyzátor a miešajte, kým sa úplne nerozpustí.
(2) Do reakčného systému sa pridá uhličitan sodný a pokračuje sa v miešaní.
(3) Reakčný systém sa oddelil, tuhá látka sa odfiltrovala a kryštály primidonu sa extrahovali éterom.
Tento spôsob je jednoduchý na obsluhu a nevyžaduje hydrolýzu hydroxidom sodným, ale výťažok je nízky a nie je vhodný na výrobu vo veľkom meradle.
Špecifické kroky metódy katalyzovanej kyselinou primidónom sú nasledovné:
Prvý krok: príprava metyl 2-fenyl-2-butenoátu.
Syntetická cesta metylesteru kyseliny 2-fenyl-2-buténovej je nasledovná:
(1) Kyselina trans-pentadiénová a vinylmetyléter podstupujú Claisenovu kondenzačnú reakciu za vzniku metylesteru kyseliny 2-metyl-2-buténovej.
(2) V prítomnosti hydroxidu sodného, metylester kyseliny 2-metyl-2-buténovej a benzaldehyd podstupujú Claisenovu kondenzačnú reakciu za vzniku metylesteru kyseliny 2-fenyl-2-buténovej.
Claisenova kondenzačná reakcia je trieda reakcií, ktoré spájajú dve molekuly obsahujúce aktívne metylénové skupiny vytvorením väzieb uhlík-uhlík. Táto reakcia je jedným z kľúčových krokov v syntéze primidonu.
Druhý krok: syntéza primidonu.
Syntéza primidonu vyžaduje dve kyslo katalyzované reakcie. Konkrétne kroky sú nasledovné:
(1) Po prvé, v prostredí obsahujúcom katalyzátor (ako je tetrahydrofurán alebo etanol) sa metylester kyseliny 2-fenyl-2-butánovej a benzaldehyd podrobia reakcii katalyzovanej kyselinou, aby sa vytvoril {{4} }(4-benzoyloxybenzyl)-2-metylester kyseliny buténovej. Výsledkom tejto reakcie je kyslo katalyzovaná kondenzácia karbonylovej skupiny benzaldehydu s hydroxylovou skupinou metyl 2-fenyl-2-butenoátu za vzniku 4-benzoyloxybenzylalkoholovej skupiny.
(2) V prítomnosti rovnakého katalyzátora vykonajte kyslo katalyzovanú reakciu medzi reakčným produktom z predchádzajúceho kroku a dimetylformamidom, aby ste získali primidón. Táto reakcia spôsobí, že sa 4-benzoyloxybenzylalkoholová časť v reakčnom produkte z predchádzajúceho kroku spojí s diformamidom za vzniku štruktúry dvoch -karbolinónových kruhov.
Reakčný mechanizmus metódy katalyzovanej kyselinou primidónom je nasledujúci:
Najprv sa metylester kyseliny 2-fenyl-2-buténovej a benzaldehyd podrobia kyslo katalyzovanej Claisenovej kondenzačnej reakcii za vzniku metylu kyseliny 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butánovej ester. Počas reakcie karbonylová časť benzaldehydu a hydroxylová časť metylesteru kyseliny 2-fenyl-2-buténovej vytvoria adukt v päťčlennom kruhu a zároveň generujú 1,{{10 }}dehydratačný produkt, teda ketol.
Následne metylester kyseliny 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-buténovej a diformamid reagujú za kyslej katalýzy za vzniku primidónu. Konkrétne reakčné kroky sú nasledovné:
(1) Atóm vodíka ketónalkoholu tvorí vodíkovú väzbu s OH^- v katalyzátore (ako je tetrahydrofurán alebo etanol), takže karbonyl a ďalšie časti sú prenesené von, čo z neho robí dobrú odstupujúcu skupinu.
(2) Na tomto základe ketónalkohol kondenzuje za vzniku dvojčlenného kruhu a potom prebieha nukleofilná adičná reakcia za vzniku prekurzora primidónu 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }hydroxy-2,5 - dimetyl- -karbolinón.
(3) V poslednom kroku sa v prekurzorovej molekule primidonu opäť vyskytne dehydratačná reakcia kruhu, čím sa vytvorí konečný produkt primidón.
Celkovo sa pri kyslo katalyzovanej syntéze primidonu vykonajú dve Claisenove kondenzácie postupne, čím sa spojí benzaldehyd a metyl 2-fenyl-2-butenoát za vzniku molekulárneho prekurzora primidonu. Tento proces vyžaduje kyslú katalýzu na podporu reakcie. Prostredníctvom tejto metódy možno primidon získať efektívne a jednoducho a je to široko používaná syntetická metóda.
Stručne povedané, hlavné metódy syntézy primidonu sú -karbolinónová metóda, 2-metyl-2-metóda metylesteru kyseliny buténovej, kyslo katalyzovaná metóda atď., medzi ktorými je najdôležitejšia a najbežnejšia metóda -karbolinónová použité. S rozvojom technológie výskumníci neustále skúmajú a zlepšujú metódu syntézy Primidonu s cieľom zvýšiť výťažok, znížiť náklady a poskytnúť lepšie možnosti liekov pre klinickú liečbu.