Tianeptínje antidepresívny liek, ktorý sa dodáva ako biely alebo biely prášok, ktorý chutí horko. Má dobrú rozpustnosť, rozpustnosť vo vode je 7,91 g/l, ale je nerozpustný v niektorých organických rozpúšťadlách, ako je acetón, chloroform a dimetylsulfoxid. Relatívne stabilný v suchých a zatienených podmienkach, ale náchylný na oxidáciu a hydrolýzu na slnku a vo vlhku. Malo by sa skladovať vo vzduchotesnom, tmavom a suchom prostredí. Je to antidepresívum s dobrými fyzikálnymi vlastnosťami. Preto je veľmi dôležité študovať syntézu a aplikáciu látky.
Tianeptín (kyselina buspiranová) je antidepresívum, ktoré zlepšuje symptómy depresie moduláciou neurotransmiterov a neuroreaktivity. Môže sa pripraviť množstvom rôznych syntetických ciest, ktoré podrobne popíšeme nižšie.
1. Metóda syntézy in situ:
Metódu pôvodne vyvinul v roku 1980 francúzsky chemik Antoine Nonclercq. Pri tomto spôsobe sa roztoky kyseliny benzoovej (ľahko dostupná zlúčenina) a tiofénkarbaldehydu zmiešajú a zahrievajú v prítomnosti zásady za vzniku kyseliny buspirónovej. Táto reakcia sa získa adičnou reakciou nukleovej kyseliny (konjugátová adícia) a laktonizačnou reakciou na karbonyl tiofénformaldehydu.
Tianeptín je liek používaný na liečbu depresie. Jeho metóda syntézy in situ zahŕňa nasledujúce tri kroky:
1.1. Kyselina ftalová reaguje s acetalom izopropanolu za vzniku diizopropyl o-izopropoxybenzoátu (DPA).
Reakčná rovnica: kyselina ftalová plus 2-izopropanol → diizopropyl o-izopropoxybenzoát plus H2O*
Najprv pridajte do reaktora kyselinu ftalovú a izopropanol, dôkladne premiešajte miešaním a zahrievaním. Potom sa pridá acetálový katalyzátor a stabilizátor, potom sa reakčná teplota zvýši na 120 stupňov a reakcia prebieha počas 4-6 hodín. Nakoniec sa reakčný produkt ochladil a prefiltroval.
1.2. DPA reaguje s etylénoxidom za vzniku kyseliny 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diizopropoxybenzoovej (THB).
Reakčná rovnica: diizopropyl o-izopropoxybenzoát plus etylénoxid → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diizopropoxyfenylbenzoová kyselina plus 2-izopropanol
Najprv pridajte DPA a etylénoxid do reakčnej nádoby, zahrejte ju na približne 80 stupňov a pokračujte v reakcii počas 5-6 hodín. Produkty sa budú postupne vytvárať. Po ukončení reakcie sa produkt najskôr extrahuje izopropanolom a potom sa extrakt podrobí vrstvenej extrakcii s určitým podielom vody, čím sa získa produkt THB.
1.3. V prítomnosti cyklopropanónu a kyseliny 6-aminokaprónovej podlieha THB acylácii, karbonylovej redukcii a dekarboxylácii za vzniku tianeptínu.
Reakčná rovnica: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-kyselina diizopropoxybenzoová plus cyklopropanón plus 6-kyselina aminokaprónová plus H2SO4 → Tianeptín plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Najprv vložte všetko THB, cyklopropanón a kyselinu 6-aminokaprónovú do reakčnej nádoby a pridajte H2SO4 ako katalyzátor. Reakčná teplota sa zvýšila na 80-85 stupeň C a reakčný čas pokračoval počas 6-8 hodín, kým sa reakcia úplne neskončila. Potom sa reakčný produkt ochladí, zneutralizuje, prefiltruje, premyje a vysuší, čím sa nakoniec získa produkt tianeptínu s vysokou čistotou.
Stručne povedané, metóda syntézy Tianeptinu in situ zahŕňa viacero krokov, ako je acetálová reakcia, etylénoxidová reakcia a acylácia, karbonylová redukcia a dekarboxylačná reakcia. V samotnom procese prípravy je potrebné zabezpečiť kontrolu reakčných podmienok, použitie katalyzátorov a čistenie produktov, aby sa získali vysokokvalitné produkty Tianeptínu.
2. Metóda syntézy Giacomini:
Princíp tejto syntézy spočíva v reakcii 5-chlórtiofénu-2-formylchloridu s brómacetátom za vzniku 5-chlór-2-(2-brómetoxy)tiofénu. 5-Chlór-2-(2-brómetoxy)tiofén potom reaguje s benzoátom za vzniku etyl5-chlór-2-(2-metoxyfenyl)-butánspironátu. Táto zlúčenina sa hydrolyzuje za vzniku tianeptínu.
Syntetická metóda Giacomini je druh bežne používanej syntetickej cesty tianeptínu a jej princíp chemickej reakcie je nasledujúci:
1. V prítomnosti kyseliny sírovej reaguje 2,5-dimetylanilín s peroxouhličitanom draselným za vzniku dimetylarylketónu.
2. Knoevenagelova kondenzačná reakcia dimetylarylketónu a tiadiazolu za katalýzy kyseliny sírovej poskytuje kyselinu 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-buténovú.
3. Kyselina 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-buténová podlieha hydrogenačnej redukcii v prítomnosti borohydridu sodného za vzniku tianeptínu.
Syntetické kroky:
(1) Syntéza dimetylarylketónu:
(1.1) Vložte 2,5-dimetylanilín a peroxouhličitan draselný do reakčnej banky, pridajte malé množstvo kyseliny sírovej a miešajte, aby sa premiešalo.
(1.2) Pridajte veľké množstvo kyseliny sírovej a nechajte reagovať 2 hodiny pri kontrole teploty. Reakčná teplota by sa mala udržiavať na úrovni približne 0 stupňov až 5 stupňov. Po reakcii sa filtráciou získala trávovozelená zrazenina.
(1.3) Zrazenina sa pridala do chloroformu a rekryštalizovala sa s etanolom, čím sa získali biele ihličkovité kryštály. Po filtrácii a vysušení sa získal produkt dimetylarylketón.
(2) Syntéza kyseliny 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-buténovej:
(2.1) Do cyklohexánu sa pridá dimetylarylketón a tiadiazol a mieša sa.
(2.2) Pridajte veľké množstvo kyseliny sírovej a nechajte reagovať pri 40 stupňoch počas 30 minút. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa oddelene pridala bromácia a opäť sa nechala reagovať pri 40 °C počas 1 hodiny. Po dokončení reakcie sa získala vrstva červeného uhličitanu sodného.
(2.3) Vrstva červeného uhličitanu sodného sa odfiltrovala, čím sa získal produkt kyseliny 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butenovej.
(3) Syntéza tianeptínu:
(3.1) Pridajte kyselinu 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-buténovú a borohydrid sodný do etanolu a premiešajte.
(3.2) Pri teplote miestnosti sa za stáleho miešania pomaly po kvapkách pridával dichlórmetán k reakčnému roztoku a nechal sa reagovať 2 hodiny. Počas procesu by sa malo pokračovať v zahrievaní, aby sa zabezpečil postup reakcie.
(3.3) Po dokončení reakcie sa po kvapkách pridá zriedená kyselina chlorovodíková na pH 2. Organická vrstva sa extrahuje n-hexánom a extrakčný proces sa niekoľkokrát opakuje, aby sa odstránili nečistoty. Potom sa rozpúšťadlo odstráni filtráciou, čím sa získa produkt tianeptínu.
3. Lundbeck cesta:
Východiskovým materiálom Lundbeckovej cesty je kyselina 2-(4-fluórfenyl)propánová, ktorá sa syntetizuje acylačnými a preskupovacími reakciami na 5-metyl-2-(4- fluórfenyl)-4-fenyl-etyl-4,5-dihydrotiofén-3-karboxylát. Potom sa tento etylkarboxylát hydrogenuje, čím sa získa etyl 5-metyl-2-(4-fluórfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydrotiofén{{16 }}hydroxyacetát. Tento etylglykolát podlieha cyklizácii v alkalických podmienkach za vzniku tianeptínu.
4. Alexander McClay Williams:
Táto metóda je založená na karbonylačných reakciách. Najprv 1,4-butándioldipropionát a 3-amino-5-brómtiofén podstúpia kondenzačnú reakciu v prítomnosti DMF. Ďalej sa zlúčenina získaná po odstránení chrániacej skupiny acyluje kyselinou benzoovou v prítomnosti uhličitanu draselného. Nakoniec tento produkt podlieha hydrolýze a laktonizácii v alkalických podmienkach, čím sa získa tianeptín.
5. Metóda syntézy Rao S. Rapaka:
Pri tejto metóde 5-bróm-2-oranžový tiofén reaguje so sulfonylchloridom za vzniku 5-bróm-2-sulfonylchlórtiofénu. Táto zlúčenina potom reaguje s kyselinou benzoovou v DMF za vzniku 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlórtiofénu. Potom sa nechá reagovať s etyléndiamínom pri vysokej teplote za vzniku sodnej soli tianeptínu.
zhrnúť:
Tianeptín je silné antidepresívum, ktoré je široko používané na celom svete. Päť syntetických metód uvedených vyššie má rôzne zdroje medziproduktov a reakčné podmienky, z ktorých každá má svoje výhody a nevýhody. Medzi nimi metóda syntézy in situ má jednoduché reakcie a ľahko dostupné suroviny; stredná kvalita trasy Lundbeck je relatívne vysoká, výnos je nízky a vzniká veľké množstvo odpadu; hlavný problém syntézy Alexandra McClaya Williamsa spočíva v niekoľkostupňovej reakcii; metóda syntézy Rao S. Rapaka Kvalita medziproduktov je vyššia a vyžaduje si starostlivú prípravu, zatiaľ čo metóda Giaco Mni je komplikovanejšia, ale môže získať vyššie výťažky.