benzimidazolje dôležitá dusíkatá heterocyklická zlúčenina, ktorá má široké spektrum biologických aktivít a farmaceutických aplikácií. V organickej syntéze syntetické metódy benzimidazolu zahŕňajú najmä:
1. Diazo metóda:
Diazóniová metóda je jednou z tradičných metód prípravy benzimidazolu. Ako je znázornené na obrázku nižšie, najprv zreagujte nitrobenzén s aldehydmi alebo ketónmi za vzniku diazozlúčenín obsahujúcich acyl a potom použite medené katalyzátory pre Kanaijiho kopulačné reakcie na vytvorenie benzimidazolu.
Príprava benzimidazolu diazóniovou metódou je ťažkopádna, má vysoké požiadavky na rozpúšťadlá a reakčné podmienky sú pomerne drsné, takže vo všeobecnosti nie je vhodný na priemyselnú výrobu a syntézu vo veľkom meradle.
Nasledujúce sú experimentálne kroky diazóniovej syntézy benzimidazolu:
Krok 1: Príprava dusitanovej soli anilínu:
Vezmite vhodné množstvo anilínu (1 mmol) a pridajte ho do 10 ml ľadovej kyseliny octovej a 5 ml vody, potom do roztoku pomaly pridajte dusitan sodný (1 mmol). Po 5 minútach miešania vložte do vodného kúpeľa s teplotou 0 stupňa, aby ste kontrolovali teplotu. Počas reakcie by sa reaktanty mali udržiavať pod 0 stupňov. Riadenie teploty reaktantov je kritické, pretože dusitany sú nestabilné a ľahko sa rozkladajú. Keď reakcia dosiahne uspokojivú úroveň, dusitan anilín by sa mal ihneď použiť v ďalšej reakcii.
Krok 2: Príprava benzén-1,2-diazóniovej soli:
Benzén{{0}},2-dión (1 mmol) sa rozpustil v roztoku hydroxidu sodného (1 mmol). Potom pridajte dusitan pripravený s anilínom a reagujte pri 0 stupňoch počas 2-3 hodín, kým sa reakcia neskončí. Počas reakcie by mala byť teplota kontrolovaná pod 0 stupňov. Po reakcii výsledný produkt tvorí pevnú látku, ktorej štruktúra môže byť stanovená spektroskopicky.
Krok 3: Príprava benzimidazolu:
Vezmite benzén{{0}},2-diazóniovú soľ (1 mmol), pridajte dietyltioacetát (2 mmol), miešajte a reagujte pri 0 stupňoch počas 2-3 hodín, kým sa reakcia neuskutoční. kompletný. Po dokončení reakcie sa reakčný roztok po kvapkách pridal do studenej vody, aby sa vytvorila zrazenina. Po spracovaní so zriedenou kyselinou sa produkt extrahoval chloroformom a zrazenina sa vysušila nad Na2S04. Štruktúru získaného produktu možno analyzovať NMR spektroskopiou.
2. Metóda organického rozpúšťadla:
Metóda organického rozpúšťadla je ekonomická a pohodlná metóda na syntézu benzimidazolu. Najprv sa kyselina ftalová a aminofenol kondenzujú teplom za vzniku 1,2-fenyléndiamínu (tj o-fenyléndiamínu) a potom reagujú zahrievaním v organickom rozpúšťadle, čím sa získa benzimidazol. Spôsob nepotrebuje príliš veľa katalyzátorov a reakčných podmienok a má jednoduchú prevádzku a vysoký výťažok.
krok:
(1) Rozdrviť 2-aminobenzonezimidazol:
Pridajte 2-aminobenzonezimidazol do guľového mlyna a vykonajte guľové mletie spolu s telom guľového mlyna a guľovým mlecím médiom, kým nie je rovnomerne rozdrvené na prášok s mikrónovou veľkosťou. Účelom drvenia je zvýšiť špecifický povrch 2-aminobenzonezimidazolu, čo je prospešné pre následnú reakciu.
(2) Acylačná reakcia:
Pridajte do reakčnej nádoby v určitom pomere práškový 2-aminobenzonezimidazol a karboxylové alebo anhydridové činidlá, vložte inertný plyn (napríklad dusík) a spustite acylačnú reakciu pri určitej teplote. Špecifické reakčné podmienky sa líšia podľa rôznych činidiel a rozpúšťadiel. Vo všeobecnosti je reakčná teplota medzi 70-120 stupňami C a reakčný čas je 4-24 hodín.
(3) Alkalické zvýšenie:
Po reakcii pridajte určité množstvo alkálie (ako je síran sodný, hydroxid sodný atď.), aby ste podporili dokončenie reakcie. Množstvo pridanej zásady je vo všeobecnosti 1-2-násobok hmotnosti karboxylovej kyseliny alebo anhydridového činidla a reakčný čas je 10-30 minút.
(4) Separácia a čistenie:
Reakčná zmes sa naliala do oddeľovacieho lievika, prepláchla vodou a inými rozpúšťadlami, čím sa získal mliečne biely medziprodukt. Medziprodukt sa preniesol do rotačnej odparky a rozpúšťadlo sa odstránilo riadením teploty a vákua, čím sa získal predbežne vyčistený produkt. Nakoniec je možné produkt vysušiť v exsikátore, čím sa získa benzimidazolový produkt.
Všeobecne povedané, spôsob prípravy benzimidazolu založený na metóde organického rozpúšťadla je relatívne jednoduchý, ale pozornosť by sa mala venovať výberu reakčných podmienok a čisteniu medziproduktov počas reakcie. Opakovaným testovaním a optimalizáciou je možné získať vysoko čistý benzimidazol.
3. Metóda chloridu zinočnatého:
Metóda chloridu zinočnatého je tiež dôležitou metódou na prípravu benzimidazolu. Reakciou halogénbenzénu s močovinou vzniká 2-halogénfenylmočovina, ktorá sa potom podrobí substitučnej reakcii s katalyzátorom na báze chloridu zinočnatého za vzniku benzimidazolu. Katalyzátor chloridu zinočnatého hrá v tejto reakcii dôležitú úlohu, čo môže zvýšiť rýchlosť reakcie a výťažok.
Kroky metódy chloridu zinočnatého sú nasledovné:
3.1. Predúprava: Zozbierajte potrebné suroviny a činidlá. Hlavnými surovinami na syntézu benzimidazolu sú 1,2-fenyléndiamín a acetylové látky. Okrem toho sú potrebné činidlá, ako je uhličitan sodný, chlorid zinočnatý a etanol.
3.2. Pripravte reaktanty: najprv rozpustite fenyléndiamín v 10 ml etanolu a miešajte, kým sa úplne nerozpustí. Potom sa pridala 37 % HCI a zmes sa miešala. Pridajte dostatok uhličitanu sodného na úpravu pH reakčného systému na približne 7-8 a potom pridajte etanol.
3.3. Pridanie chloridu zinočnatého: Rozpustite chlorid zinočnatý vo vhodnom množstve etanolu, potom pomaly pridajte k reaktantu za stáleho miešania. Teplota reakčnej hmoty sa po pridaní udržiavala tak, aby nepresiahla 30 stupňov.
3.4. Reakcia: Reaktant sa mieša pri teplote miestnosti počas 3-6 hodín, kým sa nevytvorí produkt. Počas reakcie môže vzniknúť malé množstvo chlorovodíka, ktorý je potrebné včas odstrániť.
3.5. Získanie produktu: po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltruje cez filtračný papier a po filtrácii sa získa pevný produkt. Produkt sa znova rozpustil v 10 ml etanolu a odfarbil sa aktívnym uhlím, čím sa získal čistý produkt.
3.6. Testovanie produktu: testovanie čistoty, štruktúry a fyzikálnych vlastností produktu, ako je meranie jeho teploty topenia, spektra a iných vlastností, aby sa zistilo, či produkt spĺňa požiadavky. V skutočnej prevádzke je potrebné optimalizovať reakčné podmienky, vrátane reakčnej teploty, reakčného času, množstva činidla a ďalších faktorov, aby sa dosiahol lepší účinok reakcie a výťažok produktu.
Pri benzimidazolovej metóde chloridu zinočnatého pôsobí chlorid zinočnatý ako katalyzátor, ktorý pomáha pri kondenzačnej reakcii anilínových a acetylových zlúčenín. Benzimidazol vyrobený týmto spôsobom má vysokú jemnosť, kontrolovateľnosť a vysokú účinnosť a je jednou z dôležitých metód syntézy benzimidazolu.
4. Metóda kovovej katalýzy:
Metóda katalyzovaná kovom je jednou z nových metód na prípravu benzimidazolu a bežne používané kovové katalyzátory zahŕňajú paládium, meď, železo a podobne. Medzi nimi je paládiový katalyzátor široko používaný pri príprave benzimidazolu. Špecifická metóda spočíva v tom, že sa do reakčného systému pridajú reaktanty, ako je p-fenyléndiamín a aromatická kyselina acylmravčia, a benzimidazol sa generuje oxidačnou reakciou paládiového katalyzátora.
4.1. Niklová katalytická metóda:
Syntéza benzimidazolu s použitím niklového katalyzátora sa realizuje CN cross-coupling reakciou aromatických amínov cez karbonylové medziprodukty. Nasledujú konkrétne kroky syntézy:
Krok 1: Za zásaditých podmienok sa pripravia hydroxidy aromatických amínov a prevedú sa na donory aromatických amínov. Pri reakcii je potrebné použiť kovové redukčné činidlo (ako je Zn) na redukciu atómu dusíka aromatického amínu.
Krok 2: Donor a karbén (CHCl3/TMF/Ni) sa pridali do reakcie a katalyzátor sa redukoval na Ni(0) pomocou Ni(CO)4 za vzniku karbonylového medziproduktu, ktorý vznikol adičná reakcia s karbénom.
Krok 3: Za podmienok zahrievania a miešania medziprodukt tvorí zodpovedajúcu zlúčeninu benzimidazolu vnútorným prenosom protónov a produkt sa môže čistiť extrakciou vodou a stĺpcovou chromatografiou.
4.2. Metóda katalyzovaná paládiom:
Použitie paládiového katalyzátora na syntézu benzimidazolu je metóda s vysokou selektivitou, vysokým výťažkom a rýchlou reakciou. Kroky tejto metódy sú nasledovné:
Krok 1: Kondenzačná reakcia anilínu a aromatickej kyseliny (alebo funkcionalizovaného arylhalogenidu) v zásaditých podmienkach za vzniku benzamidu aromatickej kyseliny.
Krok 2: pridanie paládiového katalyzátora a alkalickej látky, aby sa benzamid aromatickej kyseliny podrobil dehydratačnej reakcii za vzniku aromatického amidu a potom reagoval s aldehydom alebo ketónom za vzniku medziproduktu obsahujúceho väzby NC a CC.
Krok 3: Medziprodukt sa potom katalyticky redukuje paládiovým katalyzátorom za vzniku zodpovedajúceho produktu benzimidazolu.
Na záver, kovom katalyzovaná syntéza benzimidazolu má mnoho výhod, ako je dobrá špecifickosť, vysoká účinnosť, hospodárnosť a jednoduchá prevádzka. Tento článok popisuje dve najbežnejšie metódy syntézy benzimidazolu: katalyzované niklom a katalyzované paládiom. Najmä metóda paládiovej katalýzy bola široko používaná v priemyselnej výrobe benzimidazolu kvôli jeho výhodám vysokej selektivity, rýchlej reakčnej rýchlosti a jednoduchej prevádzky.
Okrem toho existujú niektoré ďalšie syntetické metódy, ako je kondenzačná reakcia naftalénu a močoviny za vzniku benzimidazolu a podobne. Všeobecne povedané, existujú rôzne spôsoby syntézy benzimidazolu a vhodný spôsob sa môže vybrať podľa rôznych reakčných podmienok a reakčných systémov.