Úvod
Počas kardiovaskulárneho lekárskeho zákroku a inej metodiky perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) sa používajú antikoagulanciá ako heparín abivalirudín Používajú sa na zabránenie zrážaniu krvi. Napriek skutočnosti, že slúžia rovnakému všeobecnému účelu, mechanizmy účinku, bezpečnostné profily a klinické aplikácie týchto dvoch liekov sú značne odlišné. V tomto blogu preskúmame primárne rozdiely medzi heparínom a bivalirudínom, pričom sa zameriame na ich zložky aktivity, riziko úmrtia a klinické príznaky.
Ako sa líšia mechanizmy účinku heparínu a bivalirudínu?
Po druhé, riziko HIT je znížené, pretože bivalirudín sa neviaže na PF4 alebo iné krvné proteíny. Toto je základná výhoda oproti heparínu, pretože HIT môže byť rizikovým zachytením, ktoré si vyžaduje krátke ukončenie liečby heparínom a elektívne antikoagulačné stratégie.
Po tretie, bivalirudín má obmedzenejší polčas rozpadu, ktorý sa odlišuje od heparínu, čo berie do úvahy rýchle zvrátenie jeho antikoagulačného účinku po zastavení. Bivalirudín má polovičnú existenciu približne 25 minút, zatiaľ čo heparín má polovičnú existenciu 1-2 hodín. Keď je potrebné vykonať urgentný chirurgický zákrok alebo rýchlo zvrátiť antikoaguláciu, ako napríklad v prípade krvácavých komplikácií, toto kratšie trvanie účinku je obzvlášť užitočné. Heparín a bivalirudín sú antikoagulačné lieky, ale pôsobia rôznymi mechanizmami, aby zabránili zrážaniu krvi. Aby lekári mohli robiť informované rozhodnutia o tom, ktorý liek použiť v konkrétnych klinických situáciách, je nevyhnutné pochopiť tieto rozdiely.
Heparín je obvodový inhibítor trombínu, ktorý účinkuje tak, že obmedzuje a zlepšuje účinok antitrombínu III, čo je charakteristický antikoagulačný proteín v krvi. Antitrombín III potom inaktivuje niekoľko koagulačných faktorov, vrátane trombínu (faktor IIa) a faktora Xa, čím inhibuje kaskádu zrážania. Antikoagulačný účinok heparínu je sprostredkovaný týmto nepriamym mechanizmom, ktorý pre svoju aktivitu vyžaduje prítomnosť antitrombínu III.
Jedným z dôležitých atribútov heparínu je jeho vágne obmedzenie na rôzne proteíny v krvi, vrátane doštičkového faktora 4 (PF4). Toto vágne obmedzenie môže podnietiť usporiadanie budov heparínu-PF4, čo môže u niektorých pacientov spôsobiť heparínom aktivovanú trombocytopéniu (HIT). HIT je vážny problém liečby heparínom, ktorý môže vyvolať zmätenú apoplexiu a trombocytopéniu.
Naopak, bivalirudín je okamžitý inhibítor trombínu, ktorý sa priamo viaže na trombín a blokuje jeho pôsobenie. Bivalirudín je syntetický 20-aminokyselinový peptid, ktorý sa podobá fibrinogénu, prirodzenému substrátu trombínu. Zabraňuje trombínu štiepiť fibrinogén na fibrín, primárnu zložku krvných zrazenín, tým, že sa reverzibilne viaže na svoje aktívne miesto. Tým, že priamo obmedzuje trombín, Bivalirudín skutočne zasahuje do poslednej normálnej cesty koagulačného pretečenia, bez ohľadu na to, aký je základný aktivačný systém (inherentná alebo vonkajšia cesta).
Priamy mechanizmus účinkubivalirudínponúka niekoľko výhod oproti heparínu. Po prvé, bivalirudín poskytuje predvídateľnejšiu antikoagulačnú odpoveď v porovnaní s heparínom. Pohyb heparínu môže byť ovplyvnený rôznymi prvkami, napríklad stupňom antitrombínu III v krvi, prítomnosťou proteínov obmedzujúcich heparín a premenlivosťou usporiadania heparínu. Tieto faktory môžu viesť k nekonzistentným a nepredvídateľným antikoagulačným účinkom, čo si vyžaduje časté sledovanie a úpravu dávky. Naopak, priama inhibícia trombínu bivalirudínom vedie k konzistentnejšej a predvídateľnejšej antikoagulačnej odpovedi s menšou potrebou monitorovania.
Po druhé, pretože bivalirudín sa neviaže na PF4 alebo iné krvné proteíny, riziko HIT sa znižuje. Toto je kritický prínos oproti heparínu, pretože HIT môže byť nebezpečným zapletením, ktoré si vyžaduje rýchle ukončenie liečby heparínom a elektívne antikoagulačné metódy.
Po tretie, bivalirudín má obmedzenejší polčas rozpadu na rozdiel od heparínu, ktorý berie do úvahy rýchlu inverziu jeho antikoagulačného účinku po vysadení. Heparín má polčas 1-2 hodín, zatiaľ čo bivalirudín má polčas približne 25 minút. Toto kratšie trvanie účinku je užitočné najmä vtedy, keď je potrebné urýchlene vykonať urgentný chirurgický zákrok alebo reverznú antikoaguláciu, napríklad v prípade krvácavých komplikácií.
Stručne povedané, mechanizmy účinku heparínu a bivalirudínu sa líšia, pričom bivalirudín sa viaže priamo na trombín a heparín pôsobí ako nepriamy inhibítor trombínu, ktorý pre svoju aktivitu vyžaduje antitrombín III. Tieto rozdiely v zložkách sa premieňajú na nezameniteľné výhody a prekážky pre každý liek, pričom bivalirudín ponúka neprekvapivejšiu antikoagulačnú reakciu, nižšie riziko HIT a obmedzenejší polčas v porovnaní s heparínom.
Je bivalirudín z hľadiska rizika krvácania bezpečnejší ako heparín?
Krvácanie je bežnou a potenciálne závažnou komplikáciou antikoagulačnej liečby a pri výbere medzi heparínom a bivalirudínom je kľúčovým faktorom minimalizácia rizika krvácania. Účinky týchto dvoch liekov na krvácanie sa porovnávali v mnohých štúdiách, najmä v kontexte perkutánnej koronárnej intervencie (PCI).
Štúdia REPLACE{0}}, ktorá zahŕňala viac ako 6{2}} pacientov podstupujúcich PCI, preukázala, že bivalirudín bol spojený s významne nižším rizikom závažného krvácania v porovnaní s heparínom plus inhibítorom glykoproteínu IIb/IIIa (GPI). V tomto prehľade bol výskyt významného odtoku 2,4 % v skupine bivalirudínu v kontraste so 4,1 % v heparíne okrem skupiny GPI, čo predstavuje 41 % relatívny pokles hazardu. Štúdia ACUITY, do ktorej bolo zaradených viac ako 13000 pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami, tiež ukázala, že samotný bivalirudín bol spojený s významne zníženým veľkým krvácaním v porovnaní s heparínom plus GPI (3,0 % oproti 5,7 %).
Znížené riziko krvácania pri užívaní bivalirudínu v porovnaní s heparínom sa pripisuje niekoľkým faktorom. Po prvé, priama a špecifická inhibícia trombínu bivalirudínom vedie k predvídateľnejšiemu a konzistentnejšiemu antikoagulačnému účinku, ktorý môže znížiť riziko predávkovania a nadmernej antikoagulácie. Po druhé, kratší polčas bivalirudínu umožňuje rýchlu reverziu jeho antikoagulačného účinku po vysadení, čo môže minimalizovať trvanie rizika krvácania. Po tretie, bivalirudín neinteraguje s PF4 ani nespúšťa HIT, čo môže byť významným rizikovým faktorom krvácavých komplikácií pri liečbe heparínom.
Je však dôležité poznamenať, že niektoré nedávne štúdie spochybnili výhodu bivalirudínu pri krvácaní v porovnaní s heparínom. Štúdia HEAT-PPCI zahŕňala viac ako 1 800 pacientov podstupujúcich primárnu PCI pre infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST (STEMI) a medzi bivalirudínom a heparínom nebol významný rozdiel v krvácavých komplikáciách (3,5 percenta oproti 3,1 percenta). Toto zistenie naznačuje, že prínos bivalirudínu z krvácania môže byť menej výrazný v podmienkach primárnej PCI pre STEMI, kde je použitie GPI menej časté a riziko krvácania môže viac súvisieť s faktormi pacienta a postupovými technikami.
Okrem toho, nákladová životaschopnosťbivalirudínna rozdiel od heparínu zahŕňal žartovanie, vzhľadom na zásadne vyššie náklady na bivalirudín. Niektoré štúdie naznačili, že rutinné používanie bivalirudínu nemusí byť opodstatnené z hľadiska ekonomiky zdravotníctva, najmä u pacientov s nižším rizikom alebo u pacientov bez HIT v anamnéze.
V klinickej praxi má byť rozhodnutie o použití bivalirudínu alebo heparínu založené na starostlivom zvážení individuálnych faktorov pacienta, ako je riziko krvácania, prítomnosť komorbidít a špecifický klinický kontext. U pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo s HIT v anamnéze môže Bivalirudin ponúkať bezpečnejšiu alternatívu k heparínu. Avšak u pacientov s nižším rizikom alebo u pacientov, ktorí podstupujú primárnu PCI pre STEMI, môže byť prínos bivalirudínu z krvácania menej presvedčivý a heparín môže byť preferovaný kvôli jeho nižšej cene.
Stručne povedané, zatiaľ čo niekoľko rozsiahlych štúdií preukázalo znížené riziko krvácania s bivalirudínom v porovnaní s heparínom plus GPI, výhoda krvácania pri bivalirudíne môže byť menej výrazná v určitých klinických kontextoch, ako je primárna PCI pre STEMI. Rozhodnutie o použití bivalirudínu alebo heparínu sa má individualizovať na základe faktorov pacienta a klinického úsudku, pričom treba zvážiť potenciálne prínosy a riziká každej možnosti.
Kedy je v klinickej praxi preferovaný bivalirudín pred heparínom?
V klinickej praxi závisí výber medzi bivalirudínom a heparínom od rôznych faktorov, ako je konkrétny klinický kontext, charakteristiky pacienta a pomer rizík a prínosov pre každý prípad. Existuje niekoľko situácií, v ktorých môže byť bivalirudín uprednostňovaný pred heparínom na základe súčasných dôkazov a smerníc.
Pacienti, ktorí majú v anamnéze heparínom indukovanú trombocytopéniu (HIT) alebo majú vysoké riziko rozvoja HIT, sú jednou z najdôležitejších indikácií Bivalirudínu. Liečba heparínom môže spôsobiť HIT, závažnú imunitne sprostredkovanú komplikáciu, ktorá môže vyústiť do paradoxnej trombózy a trombocytopénie. U pacientov s pozadím poznačeným HIT môže opätovná otvorenosť voči heparínu spustiť rýchle a vážne opakovanie bezpečnej odpovede, čo môže viesť k nebezpečným ťažkostiam. Bivalirudín ako priamy inhibítor trombínu, ktorý neinteraguje s doštičkovým faktorom 4 (PF4), nespúšťa HIT a u týchto pacientov sa dá bezpečne použiť ako alternatívne antikoagulancium.
Pravidlá American School of Cardiology Establishment/American Heart Affiliation (ACCF/AHA) pre podávanie mŕtveho tkaniva myokardu s výškou ST (STEMI) naznačujú, že bivalirudín je uprednostňovaný antikoagulant pred heparínom u pacientov s históriou označenou HIT alebo u pacientov s vysokým hazardom. pre HIT, ktorá prechádza nevyhnutnou perkutánnou koronárnou mediáciou (PCI). Bivalirudín sa tiež odporúča ako alternatíva k heparínu pre pacientov s HIT v rámci odporúčaní pre liečbu akútnych koronárnych syndrómov vydaných Európskou kardiologickou spoločnosťou (ESC).
Ďalšia situácia, v ktorej môže byť bivalirudín uprednostňovaný pred heparínom, je u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií. Ako bolo uvedené vyššie, niekoľko rozsiahlych štúdií preukázalo znížené riziko závažného krvácania s bivalirudínom v porovnaní s heparínom plus inhibítorom glykoproteínu IIb/IIIa (GPI) u pacientov podstupujúcich PCI. Štúdie REPLACE{1}} a ACUITY preukázali signifikantné zníženie závažného krvácania s bivalirudínom v porovnaní s heparínom plus GPI bez ohrozenia ischemických výsledkov.
Usmernenia ACCF/AHA pre PCI odporúčajú zvážiť bivalirudín ako alternatívu k heparínu u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií, ako sú pacienti s pokročilým vekom, ženským pohlavím, nízkou telesnou hmotnosťou alebo renálnou dysfunkciou. Smernice ESC pre manažment akútnych koronárnych syndrómov tiež naznačujú, že bivalirudín možno zvážiť u pacientov s vysokým rizikom krvácania podstupujúcich PCI.
Pri kardiochirurgickom zákroku môže byť bivalirudín uprednostňovaný pred heparínom u pacientov s HIT v anamnéze alebo u pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií. Niekoľko štúdií preukázalo účinnosť a bezpečnosť bivalirudínu ako alternatívy k heparínu u pacientov podstupujúcich bypass koronárnej artérie (CABG) alebo operáciu chlopne. Štúdia EVOLUTION-ON, ktorá porovnávala bivalirudín s heparínom s protamínovou reverziou u pacientov podstupujúcich CABG, zistila, žebivalirudínbola spojená s výrazne zníženou 24-hodinovou drenážou hrudnou trubicou a požiadavkami na transfúziu v porovnaní s heparínom.
Je však dôležité poznamenať, že rutinné používanie bivalirudínu v kardiochirurgii zostáva kontroverzné vzhľadom na jeho vyššiu cenu a nedostatok definitívneho dôkazu o nadradenosti nad heparínom, pokiaľ ide o klinické výsledky. Rozhodnutie použiť bivalirudín v kardiochirurgii by malo byť individualizované na základe faktorov pacienta a inštitucionálnych protokolov, zvažujúcich potenciálne prínosy a náklady.
Okrem týchto špecifických indikácií môžu existovať ďalšie klinické situácie, v ktorých sa uprednostňuje bivalirudín pred heparínom na základe individuálnych faktorov pacienta a klinického posúdenia. Napríklad u pacientov s anamnézou alergických reakcií na heparín alebo u pacientov so závažnou trombocytopéniou z iných príčin môže byť bivalirudín bezpečnejšou alternatívou antikoagulácie.
Stručne povedané, bivalirudín je uprednostňovaný pred heparínom v niekoľkých klinických situáciách, vrátane pacientov s HIT v anamnéze, pacientov s vysokým rizikom krvácavých komplikácií a určitých pacientov podstupujúcich PCI alebo kardiochirurgický výkon. Rozhodnutie použiť Bivalirudin má byť založené na starostlivom zvážení individuálnych faktorov pacienta, zvážení potenciálnych prínosov a rizík každej antikoagulačnej možnosti. Keďže klinické dôkazy sa neustále vyvíjajú, je dôležité, aby lekári mali prehľad o najnovších usmerneniach a odporúčaniach na používanie bivalirudínu a heparínu v rôznych klinických kontextoch.
Referencie
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 vyšetrovatelia. (2003). Bivalirudín a dočasná blokáda glykoproteínu IIb/IIIa v porovnaní s heparínom a plánovanou blokádou glykoproteínu IIb/IIIa počas perkutánnej koronárnej intervencie: randomizovaná štúdia REPLACE{3}}. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudín pre pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). Nefrakcionovaný heparín verzus bivalirudín v primárnej perkutánnej koronárnej intervencii (HEAT-PPCI): otvorená randomizovaná kontrolovaná štúdia s jedným centrom. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Levine, GN, Bates, ER, Blankenship, JC, Bailey, SR, Bittl, JA, Cercek, B., ... & Ting, HH (2011). Usmernenie ACCF/AHA/SCAI pre perkutánnu koronárnu intervenciu z roku 2011: správa pracovnej skupiny American College of Cardiology Foundation/American Heart Association o praktických usmerneniach a Spoločnosti pre kardiovaskulárnu angiografiu a intervencie. Circulation, 124(23), e574-e651.
5. Roffi, M., Patrono, C., Collet, JP, Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... & Windecker, S. (2016). Smernice ESC pre manažment akútnych koronárnych syndrómov u pacientov s pretrvávajúcou eleváciou ST segmentu z roku 2015: Pracovná skupina Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre manažment akútnych koronárnych syndrómov u pacientov s pretrvávajúcou eleváciou ST segmentu. European Heart Journal, 37(3), 267-315.
6. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Porovnanie bivalirudínu s heparínom s protamínovou reverziou u pacientov podstupujúcich kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálnym bypassom: štúdia EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
7. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudín počas kardiopulmonálneho bypassu u pacientov s predchádzajúcou alebo akútnou heparínom indukovanou trombocytopéniou a protilátkami proti heparínu: výsledky štúdie CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
8. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). bivalirudín. Trombóza a hemostáza, 99(5), 830-839.
9. Kastrati, A., Neumann, FJ, Mehilli, J., Byrne, RA, Iijima, R., Büttner, HJ, ... & ISAR-REACT 3 Trial Investigators. (2008). Bivalirudín verzus nefrakcionovaný heparín počas perkutánnej koronárnej intervencie. New England Journal of Medicine, 359(7), 688-696.