semaglutid(odkaz:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) je liek, ktorý patrí do triedy agonistov inzulínu podobných peptidových-1 receptorov (GLP-1 RA).
1. Molekulárna štruktúra:
Molekulárna štruktúra Semaglutidu je syntetický polypeptid s 38 aminokyselinovými zvyškami. Získava sa úpravou štruktúry prirodzeného inzulínu podobného peptidu-1 (GLP-1). Štrukturálne má Semaglutid veľkú podobnosť s C-koncom GLP-1 a má viaceré modifikácie aminokyselinových zvyškov.
2. Molekulový vzorec a molekulová hmotnosť:
Semaglutid má chemický vzorec C187H291N45O59 a molekulovú hmotnosť približne 4113,6 g/mol.
3. Fyzikálne vlastnosti:
Je mierne rozpustný vo vode a rozpustný v niektorých organických rozpúšťadlách, ako je metanol a acetonitril. Rozpustnosť semaglutidu sa mení s pH.
4. Farmakologické vlastnosti:
Semaglutid je agonista peptidového-1 receptora podobného inzulínu, ktorého hlavným farmakologickým účinkom je napodobňovanie účinku GLP-1 produkovaného v tele. Viaže sa na GLP-1 receptor, aby stimuloval sekréciu inzulínu a inhiboval uvoľňovanie glukagónu. Okrem toho môže semaglutid tiež spomaliť rýchlosť vyprázdňovania gastrointestinálneho traktu a znížiť vstrebávanie potravy, čím sa zníži hladina cukru v krvi. Tiež potláča chuť do jedla, zvyšuje pocit sýtosti a pomáha pri regulácii hmotnosti.
5. Farmakokinetické vlastnosti:
Farmakokinetické vlastnosti semaglutidu zahŕňajú absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie. Po subkutánnej injekcii sa rýchlo absorbuje a čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je približne 5 dní. Vzhľadom na dlhodobú povahu semaglutidu poskytuje trvalý účinok lieku. Metabolizuje sa hlavne inzulínázou a inými metabolickými cestami a potom sa vylučuje obličkami a stolicou.
6. Ďalšie vlastnosti:
Semaglutid má vysokú stabilitu a môže sa skladovať za normálnych skladovacích podmienok. Počas používania nie je ovplyvnená jeho stabilita miernymi zmenami teploty, preto nie je potrebné chladenie.
Semaglutid (obchodný názov: Ozempic) je agonista inzulínu podobného peptidového-1 receptora (GLP-1 RA) indikovaný na liečbu diabetu 2. typu. Syntetická metóda semaglutidu môže byť rozdelená do viacerých krokov, najmä vrátane syntézy v pevnej fáze, syntézy v kvapalnej fáze a krokov čistenia. Nasledujú hlavné syntetické metódy Semaglutidu:
1. Syntéza na pevnej fáze:
- Syntéza semaglutidu zvyčajne začína syntézou na pevnej fáze.
- Najprv sa prvý aminokyselinový zvyšok imobilizuje na pevnom nosiči syntézou na pevnej fáze.
- Potom pred pridaním ďalšieho aminokyselinového zvyšku chráňte Fmoc ochrannou skupinou.
- Po každom pridaní zvyškov aminokyselín použite na elúciu a čistenie hydrofilné rozpúšťadlo, ako je sírouhlík.
2. Syntéza v kvapalnej fáze:
- Uvoľnenie polypeptidových reťazcov z pevného nosiča do kvapalnej fázy po dokončení syntézy na pevnej fáze.
- Na odpojenie polypeptidového reťazca od pevného nosiča použite kyselinu (ako je kyselina trifluóroctová) alebo zásadu (ako je n-butylamín).
- Za vhodných podmienok sa polypeptidový reťazec prenesie do kvapalnej fázy na následné reakcie.
3. Väzba aminokyselinových zvyškov:
- Odstránenie zodpovedajúcej ochrannej skupiny, odkrytie aktívnej skupiny aminokyselinového zvyšku.
- Spojte aminokyselinové zvyšky jeden po druhom pomocou aktivátora, ako je bis-(1-hydrazino)-1,3-diizopropylkarboimid.
4. Tvorba tioéterovej väzby:
- Zavedenie cysteínových zvyškov do polypeptidového reťazca.
- Použite vhodné reakčné podmienky a redukčné činidlá (ako je trietylamín-trimerkaptopropán) na podporu tvorby disulfidových väzieb medzi cysteínom a inými aminokyselinami.
5. Odstránenie ochrannej skupiny:
- Po zostavení polypeptidového reťazca je potrebné odstrániť ochranné skupiny na aminokyselinových zvyškoch.
- Fmoc chrániacu skupinu možno odstrániť použitím vhodných kyslých alebo zásaditých podmienok a možno odstrániť ďalšie chrániace skupiny.
6. Čistenie a potvrdenie štruktúry:
- Purifikácia a potvrdenie štruktúry semaglutidu po dokončení syntézy.
- Čistenie a validácia pomocou chromatografických techník, ako je vysokoúčinná kvapalinová chromatografia a techniky hmotnostnej spektrometrie, ako je hmotnostná spektrometria.
Je potrebné poznamenať, že vyššie uvedené kroky sú hlavnými krokmi syntézy semaglutidu a skutočná syntéza môže zahŕňať viac medzikrokov a úprav. Kvôli patentovej ochrane nemusia byť zverejnené podrobné syntetické cesty a podmienky. Okrem toho sa komerčná výroba semaglutidu zvyčajne vykonáva pod prísnou kontrolou kvality.
Semaglutid je agonista inzulínu podobného peptidového-1 receptora (GLP-1RA) vyvinutý dánskou farmaceutickou spoločnosťou Novo Nordisk na liečbu cukrovky 2. typu. Má výhody, ako je zníženie hladiny cukru v krvi, zníženie hmotnosti a zlepšenie inzulínovej rezistencie. Históriu objavov Semaglutide možno vysledovať až do 90-tych rokov minulého storočia, ktoré budú podrobne predstavené nižšie:
Začiatkom 90. rokov začal výskumný tím spoločnosti Novo Nordisk skúmať možnosť liečby cukrovky napodobňovaním inzulínu podobného peptidu-1 (GLP-1). GLP-1 je hormón vylučovaný tenkým črevom, ktorý podporuje sekréciu inzulínu, inhibuje uvoľňovanie glukagónu a spomaľuje vyprázdňovanie gastrointestinálneho traktu. Pretože však samotná GLP-1 je in vivo ľahko degradovateľná, jej krátky polčas obmedzuje jej použitie ako lieku na liečbu cukrovky.
Na prekonanie krátkeho polčasu GLP-1 a zlepšenie stability použili výskumníci v Novo Nordisk techniky genetického inžinierstva na modifikáciu aminokyselinovej sekvencie GLP-1, aby vytvorili stabilnejší a dlhotrvajúci analóg, agonista inzulínu podobného peptidového-1 receptora (GLP-1RA). Táto inovatívna štúdia bola prvýkrát ohlásená v roku 1996.
V priebehu niekoľkých nasledujúcich rokov výskumný tím ďalej zdokonalil a optimalizoval tieto GLP-1 RA. Skúšali rôzne metódy, vrátane modifikácie aminokyselinovej sekvencie, zavedenia zvyškov cukru a mastných kyselín atď., aby sa zvýšila aktivita a stabilita lieku.
V roku 2005 výskumníci z Novo Nordisk prvýkrát syntetizovali semaglutid a potvrdili, že ide o silnú GLP-1 RA. Semaglutid má vysokú afinitu k GLP-1 receptoru, môže napodobňovať účinok GLP-1 a má dlhotrvajúci účinok a môže sa podávať subkutánnou injekciou.
Následne sa začali klinické štúdie hodnotiť účinnosť a bezpečnosť semaglutidu pri liečbe pacientov s diabetom 2. typu. Štúdie zahŕňali rôzne populácie pacientov a rozsahy dávok a porovnávali ich s inými liekmi na diabetes.
V roku 2017 spoločnosť Novo Nordisk zverejnila výsledky dôležitej klinickej štúdie s tým, že Semaglutide dosiahol pozoruhodné výsledky v liečbe cukrovky 2. typu. Štúdia s názvom SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6 zahŕňala približne 3,{5}} pacientov a porovnávala semaglutid, ako aj iné GLP-1 RA s placebo. Výsledky ukázali, že pacienti liečení semaglutidom preukázali významné výhody pri znižovaní hladiny cukru v krvi, znižovaní telesnej hmotnosti a zlepšovaní inzulínovej rezistencie.
Na základe výsledkov týchto klinických skúšok spoločnosť Novo Nordisk predložila v roku 2017 Americkému úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) novú žiadosť o liek na Semaglutide a koncom roka 2017 bola schválená na uvedenie na trh. Následne bol Semaglutide schválený aj inými krajín a regiónov a používa sa ako liek prvej voľby na liečbu cukrovky 2. typu.
Semaglutid sa odvtedy ukázal ako sľubný aj v iných oblastiach. Nedávne štúdie napríklad ukázali, že nízke dávky semaglutidu majú priaznivé účinky aj na reguláciu hmotnosti a liečbu obezity, vďaka čomu je semaglutid potenciálnym liekom proti obezite.
Vo všeobecnosti možno históriu objavenia semaglutidu vysledovať až do začiatku 90. rokov 20. storočia. Prostredníctvom modifikácie a optimalizácie GLP-1 spoločnosť Novo Nordisk úspešne syntetizovala túto dlhodobo pôsobiacu a stabilnú GLP-1 RA a potvrdila jej účinnosť a bezpečnosť ako lieku na liečbu diabetu 2. typu. Po rokoch výskumu a klinických skúšok sa Semaglutid stal dôležitým liekom na liečbu cukrovky a obezity.