skopolamín hydrobromid(odkaz na produkt:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) je bežný liek s rôznymi terapeutickými účinkami, ako je anticholinergný, anestetický a neuropatický strabizmus. Podľa viacerých syntetických pokusov od Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd Chemical Laboratory, jeho chemická štruktúra obsahuje viaceré kruhy, estery a hydrolyzované cholínglykozidy, takže existuje veľa syntetických metód. Tento článok bude analyzovať princípy, charakteristiky, výhody a nevýhody týchto metód a rozoberie ich klinické aplikácie.
1. Metóda Trostovej syntézy:
Skopolamín hydrobromid je organický alkaloid s rôznymi účinkami, ako sú anticholinergné, protinarkotické, antidepresívne a proti úzkosti. Je to liek široko používaný v klinickej medicíne. Trostova syntéza je účinný spôsob prípravy skopolamín hydrobromidu. Výhodou tejto metódy je, že reakčné podmienky sú mierne a výťažok je vysoký, ale je potrebné použiť drahé katalyzátory a činidlá a existujú určité environmentálne a bezpečnostné riziká.
Základným princípom metódy Trostovej syntézy je zavedenie požadovanej štvorčlennej kruhovej štruktúry do molekuly prekurzora skopolamínu prostredníctvom Detroitskej reakcie a nakoniec získanie hydrobromidu skopolamínu. Tu sú podrobné kroky:
(1) Príprava skopolamínovej prekurzorovej molekuly
Najprv je potrebné pripraviť molekulu skopolamínového prekurzora. Táto prekurzorová molekula zvyčajne reaguje s atropínom a chlóracetimidom za vzniku N-acetylatropínu. Reakcia sa uskutočnila pri teplote miestnosti a do reakčného roztoku sa pridalo 1,5 ekvivalentu trimetylamínu na podporu reakcie. Po reakcii sa zriedi vodou, upraví sa pH na približne 10 pomocou NaOH, produkt sa extrahuje z reakčného roztoku, pH sa znova upraví na 8-9 pomocou NaOH a nakoniec sa získa požadovaná molekula prekurzora skopolamínu.
(2) Zavedenie štvorčlennej kruhovej štruktúry
Rozpustite pripravené prekurzorové molekuly skopolamínu v zmiešanom roztoku dimetylsulfoxidu (DMSO) a vody a potom pridajte hydroxid sodný (NaOH), aby sa pH upravilo na 9-10. V tomto bode sa pridal tetracyklín TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-izopropylidén- -D-glukózapentaacetát) a acetofenón sodný (NAS). Po spustení reakcie sa v roztoku objaví žltá polyedrická štruktúra Troposfere, čo je novovytvorená štvorčlenná kruhová štruktúra.
(3) Štiepenie tetracyklínu a odstránenie TIPSO
Vylučovacia reakcia sa nechala stáť 1 hodinu a potom sa pridalo určité množstvo vodného metanolu, aby sa podporil profil predlžovania skopolamínových prekurzorových molekúl a tetracyklínu TIPSO a NAS. Následne sa tetracyklín TIPSO a NAS odstránil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a do roztoku sa pridal hydroxid sodný na úpravu pH na 8-9. Nakoniec sa vytvorí biela pevná zrazenina, ktorou je požadovaný skopolamín hydrobromid.
Záverom, Trostova syntéza výrazne zlepšila účinnosť a stabilitu skopolamínu zavedením účinnej štvorčlennej kruhovej štruktúry. Táto metóda je jednoduchá a uskutočniteľná a je veľmi dôležitou metódou na výrobu skopolamínu.
2. Metóda Robinsonovej syntézy:
Skopolamín hydrobromid je anticholinergný liek používaný okrem iného na liečbu kinetózy, gastrointestinálnych porúch a pohybových porúch. Metóda Robinsonovej syntézy je jednou z účinných metód syntézy skopolamín hydrobromidu. Spôsobom je vytvorenie štvorčlennej kruhovej štruktúry prostredníctvom dvoch kľúčových reakčných krokov a jej premena na skopolamín hydrobromid s kyselinou bromovodíkovou. Nasledujú podrobné kroky:
(1) Syntéza kyseliny 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylovej
Najprv je potrebné pripraviť 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylovú kyselinu, ktorá je syntetickým medziproduktom skopolamín hydrobromidu. Reakcia vyžaduje 2-hydroxypyridín a acetylchlorid ako východiskové materiály a uskutočňuje sa v prítomnosti zásady. Najprv pridajte hydroxid sodný po kvapkách k 2-hydroxypyridínu s acetónom, aby sa vytvorila sodná soľ, a potom pridajte acetylchlorid. Po dokončení reakcie sa okyslením získa kyselina 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylová.
(2) Príprava 7-metoxykarbonylpyridín[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ónu cyklizáciou
Ďalej musíte použiť 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylovú kyselinu na syntézu 7-metoxykarbonylpyridínu[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-ón, prekurzorové molekuly skopolamín hydrobromidu. Tento krok reakcie sa uskutočňuje Robinsonovou reakciou uzavretia kruhu. Najprv sa pridal NaOEt v etanole a kyselina 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylová sa rozpustila v etylacetáte. Potom sa k reaktantu pridá veľmi malé množstvo aldehydového katalyzátora a katalyzátor pôsobí ako iniciátor reaktantu. Ako reakcia postupuje, tvorba cyklických zlúčenín je čoraz zreteľnejšia. Pri tomto procese je potrebné venovať pozornosť faktorom, ako je koncentrácia reaktantu, reakčný čas, množstvo pridaného katalyzátora a výber rozpúšťadla, aby bolo možné reakciu regulovať.
(3) Príprava skopolamín hydrobromidu hydrogenačnou redukciou
Nakoniec je potrebné previesť 7-metoxykarbonylpyridín[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ón na skopolamín hydrobromid. To sa môže uskutočniť hydrogenačnou redukčnou reakciou, zvyčajne za kyslých podmienok. Najprv vložte do reakčnej banky, potom pridajte vodík a nechajte reagovať približne 6 hodín. Reakčný roztok sa extrahoval etylacetátom a pH sa upravilo pomocou NaOH a potom sa rozpustilo s kyselinou bromovodíkovou za vzniku požadovaného hydrobromidu skopolamínu.
Na záver, metóda Robinsonovej syntézy konštruuje štvorčlennú kruhovú štruktúru skopolamín hydrobromidu prostredníctvom dvoch kľúčových reakčných krokov, konkrétne Robinsonovej reakcie uzavretia kruhu a hydrogenačnej redukčnej reakcie, a nakoniec úspešne syntetizuje skopolamín hydrobromid. Metóda Robinsonovej syntézy sa vyznačuje menším počtom reakčných krokov a jednoduchou prevádzkou, ale ľahko sa znečistí, výťažok je nízky a je potrebných viac činidiel. Je to účinný spôsob prípravy skopolamín hydrobromidu.
3. Metóda enzymatickej syntézy:
Enzymatická syntéza je nová a ekologická metóda na efektívnu syntézu hydrobromidu skopolamínu za miernych reakčných podmienok. Enzymatická syntéza sa týka spôsobu použitia enzýmovej katalýzy na podporu reakcií organickej syntézy, čím sa účinne a selektívne syntetizujú cieľové molekuly. Na rozdiel od tradičnej metódy chemickej syntézy má metóda enzymatickej syntézy výhody vysokej účinnosti, zelenosti, jemnosti atď., Má vlastnosti vysokej čistoty produktu a malých vedľajších reakcií, takže sa jej venuje veľká pozornosť a výskum.
Enzymatická syntéza skopolamín hydrobromidu je katalyzovaná prírodnými enzýmami, čo sú vysoko špecifické prírodné enzýmy, ktoré dokážu účinne katalyzovať tvorbu amidových väzieb medzi karboxylovými a aminoskupinami v molekulách skopolamín hydrobromidu. Špecifické kroky enzymatickej syntézy skopolamín hydrobromidu sú nasledovné:
Krok 1: Predúprava enzýmom
Po prvé, na aktiváciu a stabilizáciu enzýmu je potrebná predbežná úprava enzýmom skopolamín hydrobromidom. Proces spracovania zahŕňa hlavne kroky enzýmovej extrakcie, rafinácie, koncentrácie a lyofilizácie, ktoré môžu zlepšiť katalytickú účinnosť a katalytickú stabilitu enzýmu.
Krok 2: Pred reakciou ošetrite substrát
Pridajte substrát potrebný na syntézu skopolamín hydrobromidu do reakčného systému. Substrát je potrebné najskôr vopred upraviť a pomocou niektorých chemických reakcií sa môže lepšie spojiť s reakčným enzýmom a vytvoriť komplex. Vo všeobecnosti možno predúpravu substrátu dosiahnuť spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia na agarózovom géli alebo zosieťovaná afinitná chromatografia.
Krok 3: Enzymatická reakcia
Substrátová predspracovaná látka a predspracovaný enzým sa spolu zmiešajú a nechajú reagovať za vhodných reakčných podmienok. Reakčné podmienky všeobecne zahŕňajú rôzne faktory, ako je hodnota pH, teplota, reakčný čas a koncentrácia reaktantov. Aby sa dosiahla najlepšia katalytická aktivita enzýmu, reakčný systém sa musí udržiavať v správnom rozsahu teploty a pH. Reakčný čas sa mení v závislosti od koncentrácie reaktantov a všeobecný čas je približne niekoľko hodín.
Krok 4: Koniec reakcie
Keď je reakcia ukončená, je potrebné použiť niektoré metódy na úpravu reakčného systému. Všeobecne povedané, reakčný systém môže byť ošetrený rozpúšťadlom, odparením alebo nejakou chemickou metódou na odstránenie nežiaducich nečistôt a zvýšenie čistoty produktu.
Krok 5: Izolujte a vyčistite produkt
Vysoko čisté produkty skopolamín hydrobromidu možno získať vhodnými separačnými a purifikačnými metódami, ako je protiprúdová destilácia, extrakcia, stĺpcová chromatografia atď.
Výhody metódy enzymatickej syntézy skopolamín hydrobromidu:
(1) Ekologické a zelené: V porovnaní s tradičnými metódami chemickej syntézy enzymatická syntéza nevyžaduje veľké množstvo toxických a škodlivých rozpúšťadiel, činidiel a iných látok, takže je šetrná k životnému prostrediu a zelená.
(2) Efektívna selektivita: Metóda enzymatickej syntézy môže účinne katalyzovať syntézu cieľových produktov a má vysokú selektivitu, takže môže znížiť množstvo odpadových produktov a množstvo použitého enzýmového katalyzátora.
(3) Vysoká čistota produktu: Produkt vyrobený metódou enzymatickej syntézy má vysokú čistotu a nízky obsah nečistôt, takže nie sú potrebné žiadne ďalšie kroky čistenia, čo môže ušetriť čas a náklady.
(4) Mierne reakčné podmienky: Reakčné podmienky metódy enzymatickej syntézy sú relatívne mierne a reakčná teplota je vo všeobecnosti medzi izbovou teplotou a 40 stupňami, takže môže zachovať prirodzenú štruktúru a fyziologickú aktivitu reakčného substrátu a účinne udržiavať trojrozmerná konfigurácia pôvodnej molekuly a hlavná funkcia.
(5) Široké vyhliadky na komerčnú industrializáciu: Enzým je biokatalyzátor, ktorý sa v prírode bežne vyskytuje a má široké možnosti využitia. Vzhľadom na veľký dopyt po skopolamín hydrobromide, široké vyhliadky na trhu a významnú ekonomickú hodnotu má enzymatická syntéza skopolamín hydrobromidu výhodu širokých vyhliadok na komerčnú industrializáciu.
Záverom možno povedať, že enzymatická syntéza skopolamín hydrobromidu je efektívna, ekologická, vysoko selektívna, vysoko čistá syntetická metóda so širokými aplikačnými perspektívami. Táto metóda môže poskytnúť nový spôsob priemyselnej výroby skopolamín hydrobromidu.