Epinefrín hydrochloridje biely kryštalický prášok. Jeho vzhľad možno posúdiť pozorovaním jeho farby, tvaru a veľkosti. Vzhľad DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDU je výsledkom faktorov ako čistota, spôsob prípravy a skladovania. Rozpustný vo vode, môže tvoriť číry roztok. Je tiež rozpustný v niektorých organických rozpúšťadlách, ako je metanol a chloroform. Jeho rozpustnosť súvisí s teplotou a hodnotou pH. Index lomu je 1,57. Index lomu je miera, do akej je svetlo vychýlené, keď prechádza zo vzduchu do materiálu. Meranie indexu lomu možno použiť na určenie čistoty a štruktúry látok. je dôležitou zlúčeninou používanou v biologickom, lekárskom a chemickom výskume. Liečivo tohto konečného produktu je široko používané pri liečbe ochorení kardiovaskulárneho systému, liečbe astmy, lokálnej anestézii a iných liečebných metódach. Treba však poznamenať, že tento produkt je primárnym chemickým produktom a používa sa len na účely vedeckého výskumu.
Tento článok bude diskutovať o niekoľkých syntetických metódach hydrochloridu DL-epinefrínu:
1. Metóda syntézy noradrenalínu na adrenalín na DL-epinefrín hydrochlorid:
Táto metóda syntézy musí vychádzať z noradrenalínu a cez medziprodukt (4-metoxyfenylacetón) za katalýzy potravinárskych prísad dve reakcie premieňajú noradrenalín na adrenalín. Adrenalín sa potom podrobí alkylácii a deprotekcii N-Boc s ochranou OH skupiny, čím sa získa hydrochlorid DL-adrenalínu.
1.1. Syntéza noradrenalínu na adrenalín:
Noradrenalín je dôležitý neurotransmiter a jeho syntetická cesta v ľudskom tele prebieha hlavne prostredníctvom pôsobenia dopamín-hydroxylázy, ktorá katalyzuje premenu dopamínu. Ióny medi v dopamín-hydroxyláze hrajú v tejto reakcii dôležitú katalytickú úlohu. Počas tejto reakcie sa dopamín oxiduje na kyselinu dopaovú za katalýzy karboxylázy a potom sa konvertuje na noradrenalín za katalýzy dopamínhydroxylázy.
Štruktúra noradrenalínu je veľmi podobná štruktúre adrenalínu, až na to, že v molekulárnej štruktúre je dodatočná hydroxylová skupina. Na základe noradrenalínu je teda možné získať adrenalín iba oxidáciou vodíkových atómov na hydroxylové skupiny prostredníctvom enzymatických reakcií.
1.2. Syntéza adrenalínu na DL-epinefrín hydrochlorid
Adrenalín je zlúčenina s významnými farmakologickými aktivitami, preto sa široko používa v oblasti modernej medicíny. Obe chirálne centrá v Adrenalíne sú však asymetrické, preto má dva izoméry, a to ľavotočivý a pravotočivý. Okrem toho sú farmakologické aktivity týchto dvoch izomérov značne odlišné. Preto by sa pri príprave adrenalínu mala venovať osobitná pozornosť kontrole chirálnej selektivity.
Syntetické kroky DL-epinefrín hydrochloridu sú nasledovné:
(1) Oxidácia adrenalínu na DL-epinefrín N-hydroxysukcínimidom ako oxidačným činidlom:
Počas tohto procesu sa DL-epinefrín najprv pridal k N-hydroxysukcínimidu rozpustenému v acetóne, pomaly sa miešal a zahrieval na 62-64 stupeň počas pridávania a reakčné podmienky sa udržiavali počas 4 hodín. Po dokončení reakcie sa reakčný roztok ochladil na teplotu miestnosti, vzniknutá aminokyselina sa odfiltrovala a vytvorený hydrochlorid DL-epinefrínu sa oddelil z reakčného roztoku koncentrovanou HCl.
(2) Čistenie hydrochloridu DL-epinefrínu:
Pridaním zmiešaného roztoku bezvodej kyseliny chlorovodíkovej a etanolu k reakčnému produktu sa hydrochlorid DL-adrenalínu čistí, čím sa získajú kryštály hydrochloridu DL-adrenalínu.
Stručne povedané, syntéza hydrochloridu epinefrínu je v podstate rozdelená do dvoch krokov, prvým je oxidácia noradrenalínu na adrenalín a potom oxidácia adrenalínu na DL-epinefrín hydrochlorid. Aby sa získal vysoko čistý DL-epinefrín hydrochlorid, sú potrebné viaceré kroky separácie a čistenia.
2. Pyrokatechol je syntetická metóda suroviny:
Carandizova syntéza je bežnou metódou na prípravu hydrochloridu DL-epinefrínu s použitím pyrokatecholu ako východiskového materiálu. Kroky tohto spôsobu sú: hydrolýza pyrokatecholu s FeCl3 na hydrochinón a potom uskutočnenie kondenzačnej reakcie hydrochinónu a kyseliny glyoxylovej za vzniku DL-adrenalínketálu. Ketál sa redukuje na DL-epinefrín a potom sa okyslí HCl, aby sa syntetizoval DL-epinefrín hydrochlorid.
Časť 1: Syntéza pyrokatecholu
Krok 1: Oxidácia rezorcinolu na benzochinón
Do trojhrdlovej banky sa pridal 1000 ml vody a potom sa pridalo 0,05 mol CuSO4. Pomaly pridajte 1 mol NaOH na pH 8 za stáleho miešania. Potom sa do banky pridalo 0,25 mol rezorcinolu a zmes sa miešala, potom sa zahriala na 80 stupňov. Pridajte 0,05 mol CuSO4 v dávkach 3 krát a pokračujte v zahrievaní a miešaní. V priebehu reakcie sa pozorovala žltohnedá vločkovitá zrazenina. Po dokončení reakcie sa tuhá látka odfiltrovala a premyla, potom sa vysušila a rozdrvila na prášok.
Krok 2: Redukcia benzochinónu na pyrokatechol
Do trojhrdlovej banky sa pridalo 100}0 ml vody, potom sa pridalo 0,5 mol NaBH4 a roztok sa miešal 30 minút. Za miešania sa pomaly pridalo 0,25 mol benzochinónu. Ako pridávanie postupovalo, pozorovali sa zmeny v reakčnej kinetike a farbe. Keď reakčný roztok vykazoval zreteľnú hnedočervenú farbu, hodnota pH sa upravila na 4-5 pomocou 1 mol HCl. Potom sa produkt prefiltruje a premyje a vysuší, čím sa získa pyrokatechol.
Časť 2: Syntéza hydrochloridu epinefrínu
Krok 1: Premeňte pyrokatechol na 3,4-dihydroxyfenyletanol
Reakcia využívala Cannizzarovu reakciu. Vypočítané množstvo pyrokatecholu sa rozpustí v 500 ml vody, pomaly sa pridá 1,2 mol formaldehydu a nakoniec sa pridá 1 mol NaOH. Miešajte a zahrievajte na 90 stupňov a sledujte zmenu farby vzorky. Po dokončení reakcie sa reaktant ochladil a prefiltroval a potom sa pH roztoku upravilo na 6-7. Potom sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 3,4-dihydroxyfenyletanol.
Krok 2: Premeňte 3,4-dihydroxyfenyletanol na hydrochlorid epinefrínu
Najprv rozpustite 1 mol 3,4-dihydroxyfenyletanolu v 1000 ml vody a potom pridajte primerané množstvo NaOH, aby sa zmes zalkalizovala. Zahrejte na 60 stupňov a miešajte, potom pomaly pridajte vhodné množstvo I2 a sledujte zmenu farby reakčného roztoku počas reakcie. Keď sa reakcia skončí, zahreje sa na 90 stupňov a pridá sa HCl, aby sa upravila na kyslosť (pH~4), a potom sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa hydrochlorid epinefrínu.
V tomto bode sme úspešne pripravili hydrochlorid epinefrínu. Čistenie, stanovenie jeho fyzikálnych a chemických vlastností a porovnanie so známym hydrochloridom epinefrínu môže zabezpečiť, že kvalita pripravovaného lieku zodpovedá požiadavkám.
3. 2,5-Ester kyseliny dihydroxybenzoovej je syntetická metóda suroviny:
Syntéza začína 2,5-dihydroxybenzoátom a esterifikuje ho Ac2O. Následne sa prevedie na DL-epinefrín hydrochlorid sériou krokov vrátane hydroxyalkylácie, deprotekcie, tautomerizácie, glutaminácie atď. Táto metóda má určitý výťažok a čistotu.
Spôsob prípravy 2,5-dihydroxybenzoátu hydrochloridu epinefrínu možno vo všeobecnosti rozdeliť do nasledujúcich krokov:
3. 1. Esterifikujte kyselinu 2,5-dihydroxybenzoovú HCI, aby ste získali oxychlorid kyseliny 2,5-dihydroxybenzoovej.
3. 2. Reakciou hydroxychloridu kyseliny 2,5-dihydroxybenzoovej s CDI (1,1'-karbonyldiimidazolom) v THF vzniká CDI-aktivovaný medziprodukt.
3. 3. Reagujte epinefrín s CDI medziproduktom v THF za vzniku 2,5-dihydroxybenzoátu.
3. 4. Čistenie 2,5-dihydroxybenzoátu sa môže uskutočniť rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou.
Je potrebné poznamenať, že výber chemických činidiel, kontrola prevádzkových podmienok a ďalšie podrobnosti ovplyvnia selektivitu a výťažok reakcie a s prípravou 2,5-dihydroxybenzoátu hydrochloridu epinefrínu je potrebné narábať opatrne, aby zabezpečiť výťažok a účinnosť syntézy. Reakčná operácia s chemickými činidlami má zároveň určité riziká a je potrebné ju vykonávať v odbornom laboratóriu a venovať pozornosť potrebným bezpečnostným opatreniam.
4. D, L-fenylalanín je syntetická metóda suroviny:
Tento prístup je založený na detekcii komfortu D,L-fenylalanínových zvyškov pomocou infračervenej spektroskopie s Fourierovou transformáciou a iných metód štruktúrnej charakterizácie. Napríklad najprv esterifikáciou D,L-fenylalanínu na zodpovedajúci metylester a potom sériou redukčných a hydroxylačných reakcií sa 6-hydroxyadrenalín premení na štruktúru DL-adrenalínu. Táto metóda má výhody vysokého výťažku a vysokej čistoty.
Celkovo je DL-epinefrín hydrochlorid veľmi dôležitou zlúčeninou široko používanou v biomedicínskom, farmaceutickom a chemickom výskume. Niektoré syntetické metódy uvedené vyššie sú v súčasnosti hlavnými metódami. Pri výbere konkrétnej metódy je potrebné zvážiť faktory, ako je nákladová realizovateľnosť, výnos, časová náročnosť a metódy detekcie.