Klinický farmakologický výskum v oblasti Paliperidone

Absorpcia

Paliperidón je k dispozícii v tabletovej forme orálne predĺženého uvoľňovania (ER) a ako dlho pôsobiace injekčné suspenzia (paliperidónový palmitát). Orálny tablet ER používa osmotický riadený systém orálneho dodania (OROS), ktorý umožňuje postupné uvoľňovanie liečiva počas obdobia 24-. Výsledkom je relatívne hladké denné koncentrácie plazmatického plazmy s nízkymi kolísaniami vrcholu na trosku v ustálenom stave.

Po perorálnom podaní sa maximálna koncentrácia plazmy (CMAX) smiperidónu dosiahne približne 24 hodín po podaní. Absorpcia tamiperidónu je zvýšená, keď sa liek užíva s potravinami, so zvýšením miery absorpcie asi 60%.

Distribúcia

Paliperidone má veľký objem distribúcie, odhadovaný na približne 487 litrov. Je vysoko viazaný na plazmatické proteíny s rýchlosťou väzby v plazmatickom proteíne 74%. Táto vysoká väzba proteínov naznačuje, že platidón je menej pravdepodobné, že bude ovplyvnený liečivami, ktoré zahŕňajú vytesnenie proteínu.

Metabolizmus a eliminácia

Paliperidón sa primárne eliminuje nezmenený v moči, pričom približne 59% podanej dávky sa vylučuje ako rodičovská zlúčenina. Zvyšok sa metabolizuje, predovšetkým prostredníctvom neenzymatických dráh a vylučuje sa v moči a výkaloch.

Štúdie in vitro naznačili, že Paliperidón je substrátom enzýmov CYP2D6 a CYP3A4. Štúdie in vivo však nepodporovali klinicky významnú úlohu týchto enzýmov v metabolizme taniperidónu. To naznačuje, že Paliperidón je menej náchylný na liekové interakcie zahŕňajúce enzýmy CYP v porovnaní s inými antipsychotikami.

Terminálny polčas polčasu z plachtovného vozidla je približne 23 hodín, čo umožňuje dávkovanie raz denne. Dlhodobo pôsobiaca injekčná forma tamiperidónu (paliperidón palmitát) má predĺženejší profil uvoľňovania, pričom terapeutické koncentrácie sa udržiavajú až jeden mesiac po jednej injekcii.

Akútna liečba

Niekoľko randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií vyhodnotilo účinnosť plavidla v prípade akútnej liečby schizofrénie. Tieto štúdie dôsledne ukázali, že platidón je lepší ako placebom pri znižovaní symptómov, meraných pozitívnou a negatívnou syndrómovou stupnicou (PANSS).

Napríklad v týždňovej štúdii 6-, ktorá sa týkala 628 pacientov so schizofréniou, Kane et al. zistili, že Paliperidón v dávkach 6, 9 a 12 mg/deň bol pri znižovaní celkového skóre PANSS výrazne účinnejší ako placebo. Podobné výsledky boli pozorované v iných štúdiách, pričom Paliperidón vykazoval účinnosť v dávkach v rozmedzí od 3 do 15 mg/deň.

Údržba

Paliperidone bol tiež študovaný na svoju účinnosť pri udržiavaní liečby schizofrénie. V dlhodobej štúdii, ktorá zahŕňala 205 pacientov, Kramer et al. zistili, že Paliperidón bol pri prevencii relapsu výrazne účinnejší ako placebo. Medián času na relaps bol v skupine s placebom výrazne dlhší v skupine s placebom.

Ďalšie indikácie

Okrem schizofrénie sa študoval Paliperidone na svoju účinnosť pri liečbe schizoafektívnej poruchy. Ukázalo sa, že je účinná ako monoterapia alebo ako doplnok k stabilizátorom nálady a/alebo antidepresívami pri liečbe tohto stavu.

Bežné nepriaznivé účinky

Medzi najbežnejšie nepriaznivé účinky platideru patrí:

• Extrapyramidálne príznaky (EPS): Patria sem Akathisia, Dystonia, Parkinsonism a Tardive Dysskinesia. Výskyt EPS s tamiperidónom je všeobecne nižší ako pri typických antipsychotikách, ale stále sa môže vyskytnúť, najmä pri vyšších dávkach.
• Nárast hmotnosti: Prírastok hmotnosti je bežným vedľajším účinkom Paliperidónu, pričom niektoré štúdie uvádzajú priemerný nárast hmotnosti 2-3 kg cez 6-12 mesiacov liečby.
• Sedácia a somnolencia: Pacienti môžu mať ospalosť alebo únavu, najmä počas počiatočných fáz liečby.
• Ortostatická hypotenzia: Paliperidone môže spôsobiť pokles krvného tlaku po státí, čo vedie k závratom alebo mdlobe.
• Prolaktínové vyvýšenie: Paliperidón môže zvýšiť hladiny prolaktínu, čo môže viesť k príznakom, ako je Galactorea, amenorea, gynekomastia a sexuálna dysfunkcia.

Vážne nepriaznivé účinky

Aj keď je zriedkavý, Paliperidone bol spojený s vážnymi nepriaznivými účinkami vrátane:

• Neuroleptický malígny syndróm (NMS): Potenciálne život ohrozujúci stav charakterizovaný horúčkou, tuhosťou svalov, autonómnou nestabilitou a zmeneným duševným stavom.
• Predĺženie: Paliperidón môže predĺžiť interval QT, ktorý môže zvýšiť riziko komorových arytmií. Pacienti s anamnézou predĺženia QT, zlyhania srdca alebo iných srdcových stavov by sa mali dôkladne monitorovať.
• Tardive Dysskinesia (TD): Potenciálne nezvratná porucha pohybu charakterizovaná nedobrovoľnými opakujúcimi sa pohybmi. Riziko TD sa zvyšuje pri dlhodobom používaní antipsychotík.

Liekové interakcie

Paliperidón je menej náchylný na liekové interakcie v porovnaní s inými antipsychotikami vďaka svojmu minimálnemu metabolizmu pomocou enzýmov CYP. Stále je však dôležité monitorovať potenciálne interakcie, najmä s liekmi, ktoré predlžujú interval QT alebo ovplyvňujú centrálny nervový systém.

Starší pacient

Starší pacienti môžu byť citlivejší na nepriaznivé účinky tamiperidónu, najmä EPS, ortostatickej hypotenzie a sedácie. V tejto populácii môžu byť potrebné nižšie počiatočné dávky a pomalšia titrácia.

Detský pacient

Bezpečnosť a účinnosť tadiperidónu u detských pacientov neboli stanovené. Študoval sa však u adolescentov vo veku 12-17 so schizofréniou, pričom výsledky naznačujú, že je vo všeobecnosti dobre tolerovaná a účinná v tejto vekovej skupine.

Pacienti s obličkovým alebo pečeňovým poškodením

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene môžu vyžadovať úpravy dávky v dôsledku zmeneného metabolizmu a eliminácie liečiva. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek nie je všeobecne potrebné žiadne úpravy dávky. Avšak u pacientov so závažným poškodením obličiek je maximálna odporúčaná dávka 6 mg/deň. U pacientov s poškodením pečene sa na mierne až stredne ťažké poškodenie odporúča úprava dávky, ale u pacientov so závažným poškodením by sa mala uplatňovať opatrnosť.