Afoxolaner a milbemycínový oxímový mechanizmus: Zacielenie na nervy parazitov

Milbemycín oxím pôsobí na nervový systém úplne iným spôsobom. Zameriava sa na glutamát-chloridové kanály, ktoré sa väčšinou nachádzajú v nervových a svalových bunkách červov a iných vnútorných parazitov.

Táto makrolidová zlúčenina má dve časti: milbemycín A3 (20 %) a A4 (80 %). Tieto časti spolupracujú pri zabíjaní srdcových červov, hákovcov, škrkaviek a bičíkovcov.

Milbemycín oxím sa spája s týmito glutamátovými receptormi a posiela chloridové ióny do nervových buniek parazita, vďaka čomu sú viac negatívne nabité.

Táto hyperpolarizácia je opakom toho, čo sa deje u článkonožcovafoxolaner a milbemycín oxím žuvacie tabletysa používajú. Namiesto toho, aby boli nervové bunky príliš vzrušené, milbemycín oxím spôsobí, že prestanú reagovať na pravidelnú stimuláciu.

Parazity, ktoré sú vystavené tejto látke, postupne strácajú schopnosť používať svoje stravovacie mechanizmy a svaly, čo nakoniec spôsobí ich elimináciu zo svojho hostiteľa.

Látka dosiahne najvyššiu hladinu v krvi do jednej až dvoch hodín po užití ústami. To znamená, že rýchlo zabíja larvy srdcových červov a dospelých žalúdočných parazitov.

Milbemycín oxím je pre psov bezpečný, pretože má množstvo bezpečnostných prvkov. Hematoencefalická{1} bariéra udržuje chloridové kanály cicavcov s glutamátom{2}} väčšinou v centrálnom nervovom systéme.

Ako substrát P-glykoproteínu, efluxnej pumpy, ktorá aktívne odstraňuje chemikálie z mozgu, má milbemycín oxím veľmi malý účinok na centrálny nervový systém u psov, ktorých P-glykoproteín funguje normálne.

To je dôvod, prečo látka môže dosiahnuť hladiny dostatočne vysoké na to, aby zabila parazity v krvi a iných telesných tekutinách bez ovplyvnenia normálnej funkcie mozgu psov.

Milbemycín A3 a A4 majú rovnaké farmakokinetické vlastnosti, ale ich polčasy sú 1,6 a 3,3 dňa. Tento paralelný spôsob likvidácie zabezpečuje, že antiparazitický účinok zostane rovnaký počas dávkovacieho intervalu.

Štúdie biologickej dostupnosti ukazujú, že milbemycín A3 sa absorbuje 81 % času a A4 sa absorbuje 65 % času. Obe tieto hladiny sú dostatočne vysoké na udržanie účinných koncentrácií proti parazitom, ktorí sú náchylní.

Jednou z najužitočnejších vecí na milbemycínoxíme v medicíne je, že zabíja larvy srdcových červov. Podávanie tohto lieku raz mesačne zastaví rast Dirofilaria immitis v štádiách lariev L3 a L4, čím sa z nich nestanú dospelé červy, ktoré môžu poškodiť srdce a zabiť hostiteľa.

Pretože látka nezbavuje dospelých srdcových červov, ktoré sa už nachádzajú v pľúcnych tepnách, tento ochranný úkon je potrebné vykonávať každý mesiac.

V miestach, kde sú srdcové červy bežné, sú mesačné preventívne protokoly normou, pretože milbemycín oxím môže v týchto citlivých vývojových štádiách poškodiť nervové bunky.

Rozdielne účinky, ktoré majú tieto dve chemikálie na -hyperexcitáciu a paralýzu- nervového systému, sú spôsobené rôznymi receptormi, na ktoré sa viažu, a následnými bunkovými účinkami.

Ak afoxolaner zastaví činnosť GABA-chloridových kanálov u bĺch alebo kliešťov, zastaví to správy, ktoré zvyčajne riadia nervovú aktivitu.

Bez tejto regulačnej brzdy sa nervové bunky neustále spúšťajú a vytvárajú stav nekontrolovateľnej excitácie, ktorá rýchlo spotrebuje energetické zásoby buniek a zabije parazita v priebehu niekoľkých hodín po kŕmení krvou.

Na druhej strane milbemycín oxím hlboko blokuje nematódy otvorením glutamátových-chloridových kanálov. Nervové a svalové bunky ťažšie dosahujú úroveň produkcie akčného potenciálu, pretože prichádza príliš veľa chloridových iónov.

Parazity, ktoré sú ovplyvnené týmto procesom, nemôžu vykonávať koordinované pohyby svalov, ktoré potrebujú na kŕmenie alebo zostať na mieste v tráviacom trakte hostiteľa, takže sú vyhodené.

Pokiaľ ide o bezpečnosť, obe zlúčeniny sa veľmi dobre viažu iba na špecifické miesta. Afoxolaner sa pohybuje cez telesné systémy, ale zabíja hmyz len vtedy, keď ho jedia parazity, keď sa živia krvou.

To znamená, že látka sa nemusí koncentrovať v pokožke alebo vlasoch, aby sa chránila pred ektoparazitmi. Musí byť iba v krvnom obehu.

Farmakokinetické údaje ukazujúce distribučný objem 2,6 l/kg naznačujú, že chemikália sa šíri do mnohých tkanív, takže parazity s ňou prídu do kontaktu bez ohľadu na to, kde sa k psovi pripojí.

Milbemycín oxím sa tiež nachádza v celom tele, ale väčšinou sa nachádza v tkanivách, kde žijú alebo sa pohybujú parazity červov. Keď zlúčenina dosiahne terapeutické hladiny v črevnej stene a lúmene, začne zabíjať parazity, ktoré žijú v tráviacom trakte.

Aby ochrana proti srdcovým červom fungovala, musí byť milbemycínový oxím v krvnom obehu, keď sa larvy prenášané komármi -pohybujú tkanivami smerom k srdcu a pľúcam.

Rýchlosť klírensu zlúčeniny z plazmy - 75 ml/h/kg pre A3 a 41 ml/h/kg pre A4 - udržiavanie koncentrácie na dobrej úrovni počas celého mesiaca.

Spojenie dvoch aktívnych zložiek, ktoré fungujú rôznymi spôsobmi, má ďalšiu výhodu: pomáha kontrolovať odpor. Keď sú parazity vystavené viacerým zlúčeninám, ktoré sa zameriavajú na rôzne biologické cesty súčasne, je oveľa menej pravdepodobné, že sa stanú odolnými.

Genetická zmena, ktorá by mohla urobiť parazita odolným voči väzbe afoxolanera na GABA receptor, by ho neochránila pred aktiváciou glutamátového kanála milbemycínoxímom a to isté platí aj naopak.

Táto myšlienka je dobre-známa v oblasti antimikrobiálnej starostlivosti a funguje aj pri metódach, ktoré sa zbavujú parazitov.